Abstract
Toxoplasma gondii este un parazit intracelular obligatoriu prevalent care infectează în mod cronic mai mult de o treime din populația lumii. Cheia prevalenței parazitului este capacitatea sa de a forma chisturi de bradizoit cronice și neimunogene, care se formează de obicei în creierul și celulele musculare ale mamiferelor infectate, inclusiv la om. În timp ce infecția clinică acută implică, de obicei, leziuni neurologice și/sau oculare, infecția cronică a fost mai recent legată de modificări comportamentale. Stabilirea și menținerea infecției cronice implică un echilibru între imunitatea gazdei și evaziunea parazitului față de răspunsul imunitar. Aici, prezentăm interacțiunea celulară cunoscută dintre Toxoplasma gondii și celulele sistemului nervos central și trecem în revistă efectele raportate ale Toxoplasma gondii asupra comportamentului și bolilor neurologice. În final, trecem în revistă noile tehnologii care ne vor permite să înțelegem mai bine interacțiunile gazdă-patogen.
1. Introducere
Toxoplasma gondii aparține filumului Apicomplexa, care constă în paraziți intracelulari care au o structură celulară caracteristic polarizată și un aranjament citoscheletal și organelar complex la capătul lor apical . Acest parazit intracelular obligatoriu poate infecta și se poate replica în aproape orice celulă nucleată de mamifere sau de păsări . Se crede că principala metodă de transmitere a T. gondii la om este consumul de carne crudă sau rară . În plus, transmiterea verticală a T. gondii este, de asemenea, posibilă, având loc atunci când o femeie primește o infecție primară în timpul sarcinii, ceea ce poate duce la morbiditate fetală, cum ar fi hidrocefalia. Într-adevăr, infecția cu T. gondii este o cauză primară de malformații fetale în Statele Unite . Până la 80% dintr-o populație poate fi infectată, în funcție de obiceiurile alimentare și de expunerea la feline, care servesc drept gazde definitive și elimină oochisturi robuste din punct de vedere ecologic în fecale . Oocistele pot fi stabile în mediul înconjurător timp de până la un an, pot contamina rezervele de alimente sau de apă și pot infecta alte vertebrate cu sânge cald . Un studiu recent a sugerat că infecțiile dobândite prin oocisturi sunt cea mai gravă formă de infecție din punct de vedere clinic, care poate apărea nu doar prin expunerea directă la fecalele pisicilor, ci și prin contaminarea apei potabile municipale .
Două stadii intracelulare critice în patogeneza și transmiterea Toxoplasma gondii sunt stadiul de tahizoit cu replicare rapidă și stadiul de bradizoit cu creștere mai lentă, care formează chisturi. Inițial, s-a presupus că infecțiile latente la om sunt în mare parte asimptomatice. Cu toate acestea, în timpul crizei inițiale a SIDA, Toxoplasma a devenit cunoscută ca un agent patogen oportunist major . Pe măsură ce răspunsul imunitar adaptativ al gazdei slăbește, chisturile tisulare ale parazitului se rup și eliberează bradizoți printr-un mecanism necunoscut. Aceste infecții recrudescente permit conversia parazitului în stadiul de tahizoit cu diviziune rapidă și produc o morbiditate semnificativă, inclusiv encefalita Toxoplasma .
Până de curând, infecțiile cronice cu T. gondii au fost considerate în mare măsură inofensive la pacientul altfel sănătos, în ciuda modificărilor neurologice observate. Cu toate acestea, studii mai recente pe animale model au sugerat că modificările comportamentale se manifestă în urma infecției . Mai mult, au fost făcute recent asocieri între infecția cu paraziți și tulburările neurologice, cum ar fi schizofrenia . Prin urmare, este esențial ca relația dintre gazdă și parazit, precum și dintre infecție și boală, să fie supusă unor analize mai amănunțite. În centrul acestor aspecte se află implicarea răspunsului imunitar al gazdei, care abia acum începe să fie delimitat și înțeles.
2. Infecția acută și diseminarea
Cea mai frecventă cauză a infecției primare este ingestia de chisturi tisulare de Toxoplasma gondii. Supraviețuind proceselor gastrice, parazitul se excizează pentru a trece în epiteliul intestinal și continuă propagarea . Datorită localizării intracelulare avantajoase, parazitul este în mare măsură protejat de factorii antimicrobieni solubili, umorali sau celulari, deși gradul de succes poate depinde de genotipul parazitului . Cu toate acestea, un răspuns imunitar TH1 este totuși declanșat în timpul acestui stadiu acut, așa cum a fost analizat recent în . Parazitul a dezvoltat adaptări care îi permit să manipuleze sistemul imunitar înnăscut, ceea ce duce frecvent la o proliferare continuă în țesutul intestinal, în ciuda afluxului de limfocite și de celule ale sistemului imunitar înnăscut . În mod paradoxal, se crede că aceste celule, în special celulele dendritice și macrofagele, sunt infectate intracelular și acordă parazitului capacitatea de a se răspândi pe cale hematogenă prin intermediul unei abordări de tip „cal troian” .
După ce se află în circulație, paraziții sunt capabili să migreze în interiorul celulelor infectate și să rămână în stare de tahizoit înainte de activarea răspunsului imunitar adaptativ . Ulterior, paraziții devin cumva confinați în țesutul muscular și cerebral . Se crede că paraziții traversează celulele endoteliale care alcătuiesc bariera hemato-encefalică, într-un proces puțin cunoscut. Un studiu recent realizat de Lachenmaier et al. sugerează că celulele endoteliale ale creierului murin infectat promovează migrarea leucocitelor infectate prin bariera hematoencefalică . Nu se știe încă dacă alte mecanisme, cum ar fi penetrarea barierei extracelulare a parazitului, sunt utilizate pentru a avea acces la SNC.
3. Formarea bradizoitului
Stadiul de bradizoit cronic și robust este esențial pentru transmiterea parazitului prin carnivorism și probabil explică ubicuitatea parazitului. Chisturile tisulare sunt compuse din celule gazdă care pot conține 100 sau mai mulți paraziți individuali înconjurați de un perete chistic produs în timpul diferențierii. Se crede că trecerea la stadiul cronic este indusă de factori de stres exogeni pentru parazit, gazdă sau ambii sau poate apărea spontan, în funcție de tipul de celule infectate. Potrivit lui Blader și Saeij, neuronii și celulele musculare sunt diferențiate în fază terminală și retrase din ciclul celular. Aceștia au sugerat un model în care creșterea tahizoitului este favorizată în interiorul celulelor în creștere, dar atunci când tahizoizii nu pot manipula ciclul celular al gazdei, se inițiază dezvoltarea bradizoitului .
Metoda cea mai eficientă din punct de vedere fiziologic de inducere a stadiului de bradizoit in vitro este creșterea pH-ului mediilor de cultură la 8,0-8,2, deși există variații ale acestei metode . Expunerea Toxoplasma gondii la un mediu alcalin înainte de invazia celulelor gazdă sporește diferențierea bradizoitului . Alternativ, șocul termic (43°C) al celulelor gazdă timp de 2 ore înainte de invazie, urmat de invazia parazitului timp de 2 ore la 37°C și de un șoc termic suplimentar al celulelor infectate timp de 12-48 de ore după infecție este o metodă de inducție mai puțin dură pentru celulele gazdă . Metodele de inducție chimică, cum ar fi utilizarea arsenitului de sodiu, a nitroprusiatului de sodiu sau a pirolului trisubstituit (compusul 1), sunt, de asemenea, eficiente . Privarea de substanțe nutritive, cum ar fi aminoacidul arginină, încetinește creșterea și îmbunătățește diferențierea . Inhibarea simultană a biosintezei de novo a pirimidinei și a căilor de salvare a pirimidinei (prin intermediul unui nivel scăzut de CO2) induce, de asemenea, o creștere lentă și diferențierea în bradizoiți . S-a demonstrat că alterarea expresiei genice a celulei gazdă încetinește replicarea tahizoizilor, ceea ce poate induce expresia genică specifică bradizoitului . Astfel, aplicarea unui stres exogen asupra parazitului pare să declanșeze în mod constant formarea stării de bradizoit in vitro.
Datorită importanței clinice a stadiului de bradizoit și capacității de a genera acest stadiu in vitro, acesta a făcut obiectul mai multor studii . Membrana peretelui chistului T. gondii, alcătuită în mare parte din glicoproteine, este considerată a fi esențială pentru menținerea nevoilor structurale și nutritive ale parazitului, atenuând în același timp detectarea sistemului imunitar al gazdei . Alte modificări observabile apar în organitele subcelulare, inclusiv o scădere a granulelor dense și o creștere a micronemelor și a granulelor mari de amilopectină. Parazitul reduce diviziunea celulară și intră într-o stare G0 liniștită, iar traducerea generală a proteinelor încetinește considerabil din cauza fosforilării eIF2 a parazitului. Este interesant faptul că eliminarea unui inhibitor de protează abundent în parazit a dus la o mai bună formare a bradizoitului in vitro. Profilurile transcripționale ale experimentelor de înaltă rezoluție ale cursurilor temporale ale tahizoizilor în curs de diferențiere sunt disponibile la eupathdb.org . Aceste studii includ măsurători ale transcripției paraziților din mai multe tulpini supuse la o varietate de condiții de inducție, inclusiv înfometare cu CO2, nitroprusiat de sodiu, medii alcaline sau tratament cu Compound 1 . Rezultatele acestor studii nu numai că confirmă upreglementarea markerilor cunoscuți ai bradizoitului, dar dezvăluie și un nou set de transcripte timpurii upreglementate (Davis PH, manuscris în pregătire).
Potrivit lui Sullivan și colab…, forma de chist a bradizoitului contribuie puternic la succesul Toxoplasma în felul următor : (1) chistul supraviețuiește proceselor gastrointestinale, permițând invazia intestinului subțire; (2) chistul este rezistent la răspunsul imunitar al gazdei (și la tratamentele medicamentoase actuale); (3) paraziții persistă fără a perturba celulele gazdei pe toată durata de viață a gazdei; (4) bradizoiții din chisturile tisulare sunt infecțioși, împrumutând transmiterea carnivoră.
4. Răspunsul imun la infecția SNC
La intrarea în țesuturile sistemului nervos central, parazitul stabilește un echilibru delicat de activitate metabolică și proliferativă scăzută, evitând în același timp activarea robustă a sistemului imunitar al gazdei . Între timp, este avantajos pentru gazdă să echilibreze replicarea prolifică a agentului patogen cu potențialul de imunopatologie intensă. În timp ce majoritatea infecțiilor subclinice cu Toxoplasma demonstrează acest echilibru, trebuie remarcat faptul că interacțiunea dintre diferitele genotipuri ale gazdei și ale parazitului permite o variație considerabilă a răspunsului imunitar observat și a evoluției infecției . Din cauza dificultăților în studierea infecțiilor SNC umane, majoritatea informațiilor raportate cu privire la răspunsul imunitar în infecția SNC cu T. gondii provin din modele murine. Având în vedere diferențele imunologice cunoscute între șoareci și oameni, comparațiile între specii ale moleculelor efectoare pot fi dificile . Cu toate acestea, aceste modele au dus la o înțelegere substanțială a imunoregularizării celulare a infecției cu Toxoplasma . Mai multe studii privind efectele infecției cu Toxoplasma asupra celulelor din SNC au fost compilate în tabelul 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La intrarea în SNC, paraziții tahioți paraziți par să infecteze astrocitele, neuronii și celulele microgliale, posibil cu afinități diferite. Infiltrarea parazitului este urmată de afluxul de celule T CD4+ și CD8+ într-un proces care nu este încă pe deplin înțeles, dar care este esențial pentru controlul infecției T. gondii în SNC și care poate fi activat prin intermediul căilor de stimulare CD28 sau ICOS . S-a raportat că infecția și infiltrarea ulterioară a limfocitelor cauzează modificări structurale ale țesuturilor SNC, pe baza observațiilor imaginii cu doi fotoni . Componentele celulare ale răspunsului înnăscut, cum ar fi macrofagele și celulele NK, sunt, de asemenea, capabile să pătrundă în SNC în timpul infecției, dar rolul lor este mai puțin clar. O caracteristică principală a influxului de celule T activate este producția de IFN-gamma, care s-a dovedit a fi esențială pentru prevenirea reactivării parazitului într-o manieră mediată de celulele imune . Într-o măsură mai mică, celulele microgliale și alte celule generează, de asemenea, IFN-gamma, precum și alte câteva citokine și chemokine pro și antiinflamatorii în urma infecției . Lucrările in vitro sugerează că astrocitele și celulele microgliale sunt capabile să inhibe replicarea parazitului în urma activării , explicând probabil de ce neuronii sunt tipul de celule dominant infectat cronic . Mai mult, procesul de eliminare a parazitului pare să depindă de autofagia celulei gazdă . Cu toate acestea, un raport recent sugerează că celulele microgliale pot funcționa ca un „cal troian” în diseminarea infecției parazitare recrudescente .
În timpul și în urma infecției acute a SNC de către T. gondii, gazda trebuie să mențină un echilibru pentru a controla proliferarea parazitului, evitând în același timp leziunile induse de imunitate. Efectul inhibitor al IL-10 este necesar pentru a preveni imunopatologia în timpul infecției primare, dar nu este necesar pentru a preveni hiperactivitatea imunitară în timpul provocării secundare cu T. gondii, și nici necesar pentru a genera un răspuns de memorie . IL-27 a fost, de asemenea, descrisă ca fiind imunosupresoare în contextul toxoplasmozei și poate induce producția de IL-10 . Se crede, de asemenea, că patologia legată de imunitate este controlată la nivel local de TIMP-1 inductibil, un inhibitor al metaloproteinazelor matriceale (MMP) produs de astrocite și alte celule microgliale . La infectarea CNS de către parazit, celulele T care migrează în CNS au demonstrat o expresie crescută a MMP-8 și MMP-10, proteine implicate în remodelarea țesuturilor, migrația celulară și inflamația. Absența inhibitorului MMP TIMP-1 a redus încărcătura parazitară de aproximativ patru ori, dar se preconizează că în prezența unei activități MMP netemperate ar apărea leziuni suplimentare ale SNC.
După ce se stabilește o infecție cronică, parazitul se găsește predominant în stadiul de bradizoit în SNC. Pe baza studiilor microscopice, chisturile au fost localizate în tot creierul, dar s-au concentrat în cortexul cerebral, hipocampus, ganglionii bazali și amigdala . Predominanța stadiului de chist poate fi cauzată de cel puțin două fenomene: în primul rând, răspunsul imunitar acut poate elimina cu succes celulele infectate cu stadiul de tahizoit, lăsând doar celulele care conțin bradizoit să rămână viabile. În al doilea rând, reglarea ascendentă a interferonului-gamma asociată cu răspunsul acut poate menține diferențierea parazitului. Studii recente au arătat că, spre deosebire de paraziții extracelulari, celulele purtătoare de chisturi nu sunt vizibile pentru celulele T CD8+, ceea ce sugerează că astfel de structuri intracelulare de chisturi sunt un mijloc eficient de evitare a imunității . Alternativ, aceste date pot fi explicate prin nivelul relativ scăzut de MHC clasa I afișat de neuroni. În plus, comportamentul celulelor T s-a dovedit a fi dependent de disponibilitatea antigenului în SNC .
De remarcat, s-a demonstrat că diverse modificări ale răspunsului imunitar al gazdei permit boala recrudescentă, caracterizată prin conversia parazitului înapoi în tahizoizi și, în cele din urmă, encefalita toxoplasmică . Relevanța clinică a acestei constatări a devenit evidentă în timpul declanșării epidemiei de SIDA . Cu toate acestea, în majoritatea condițiilor imunocompetente, infecțiile parazitare vor rămâne într-o stare subclinică cronică (în afară de posibilele modificări comportamentale, discutate mai jos) pe toată durata de viață a gazdei. Dacă chisturile de bradizoit se deschid în mod regulat (sau la întâmplare) la gazdele imunocompetente și reinvazează rapid celulele din apropiere este o întrebare nerezolvată . Este posibil ca eliberarea puțin frecventă a chisturilor să fie întâmpinată cu un răspuns robust de memorie care elimină o parte sau toți paraziții extracelulari înainte de reinvazie. Sau este posibil ca chisturile de bradizoit să fie pur și simplu capabile să reziste mai mult decât gazda. Probabil, o combinație a acestor evenimente contribuie la echilibrul de lungă durată demonstrat de interacțiunea dintre gazdă și parazit, ceea ce face ca aceasta să fie una dintre cele mai răspândite infecții parazitare la nivel global.
5. Explorarea efectelor Toxoplasma gondii asupra comportamentului
Se știe că anumiți paraziți modifică selectiv comportamentul gazdei pentru a-și spori transmiterea. Deși infecția latentă cu Toxoplasma gondii se numără printre cele mai răspândite infecții umane, s-a presupus că aceasta este în cea mai mare parte asimptomatică, în ciuda lucrărilor timpurii care au arătat efecte dăunătoare asupra memoriei pe modele murine . Mai recent, s-a constatat că parazitul are capacitatea de a modifica comportamentul gazdei. S-a demonstrat că șobolanii infectați se tem mai puțin de pisici (gazda definitivă a parazitului) în comparație cu martorii neinfectați, conferind astfel un avantaj sexual parazitului . Acest lucru i-a determinat pe cercetători să speculeze dacă parazitul ar putea avea efecte similare asupra oamenilor . Nu se știe dacă aceste modificări comportamentale ale gazdei se datorează doar parazitului sau dacă se datorează rezultatului răspunsului imunitar al gazdei împotriva parazitului. Alternativ, astfel de efecte ar putea fi efecte secundare ale bolii gazdei sau chiar un produs secundar fortuit, cum ar fi inducerea gazdei să își asume riscuri mai mari pentru a face față unor cerințe energetice mai mari . De exemplu, șobolanii infectați sunt mai activi decât omologii neinfectați . În mod curios, șobolanii infectați sunt mai puțin neofobi (frică de noutate) la fiecare stimul nou prezentat, în comparație cu șobolanii neinfectați . În timp ce unii șobolani infectați au manifestat o aversiune puternică față de zonele cu miros de pisică, o parte dintre șobolanii infectați au manifestat o atracție potențial sexuală față de zonele cu miros de pisică .
Ipoteza manipulării comportamentale postulează că un parazit va manipula în mod specific comportamentele gazdei esențiale pentru a-și spori propriul succes . Cu toate acestea, circuitele neuronale implicate în frica învățată, anxietatea și frica înnăscută se suprapun în mare măsură, sugerând că parazitul poate perturba toate acestea în mod nespecific . Un grup a raportat că densitatea chisturilor din amigdala medială și bazolaterală este aproape dublă față de cea din alte structuri, cum ar fi hipocampul, bulbii olfactivi și cortexul prefrontal . Amigdala îndeplinește un rol principal în procesarea memoriei și a reacțiilor emoționale, cum ar fi frica. Acesta ar putea fi motivul pentru care șoarecii infectați manifestă o atracție care nu este de tip sălbatic față de mirosul de felină și/sau prezintă răspunsuri modificate de frică sau de excitare sexuală. Prin urmare, în acest context, ipoteza manipulării comportamentale ar susține capacitatea parazitului de a ameliora frica înnăscută de feline și, eventual, de a o înlocui cu o atracție nouă sau felină, în timp ce pare să lase alte domenii neschimbate . Cu toate acestea, până în prezent, nu se cunoaște niciun mecanism care să coordoneze regiunile infectate cu modificările comportamentale.
În măsura în care acestea pot fi măsurate, funcțiile cognitive nelegate de memorie, anxietatea și comportamentul social la șoarecii infectați sunt neschimbate în comparație cu cele ale martorilor; totuși, aceștia prezintă o patologie cerebrală profundă și răspândită, coordonare motorie și deficite senzoriale . Aceste schimbări ar putea fi datorate, în parte, proteolizei MMP hiperactive , și/sau creării de noi structuri cerebrale , așa cum s-a discutat mai sus. S-a propus ca modificarea SNC ca urmare a infecției cu T. gondii să afecteze, de asemenea, gazdele umane din punct de vedere comportamental . Au fost publicate corelații între infecțiile latente cu Toxoplasma și modificările comportamentale umane, cum ar fi: reacții mai lente, o conștientizare mai scăzută a regulilor, scăderea comportamentului de căutare a noutăților și o mai mare gelozie la bărbați, precum și promiscuitate și o mai mare conștiinciozitate la femei, după cum se analizează în . Toxoplasma gondii poate crește nivelurile de dopamină la rozătoare ; acest lucru se poate datora eliberării inflamatorii de dopamină prin creșterea citokinelor, cum ar fi interleukina-2, sau, potențial, prin producția directă de paraziți. Multe dintre simptomele neurocomportamentale care se postulează a fi datorate toxoplasmozei se corelează cu funcția generală a dopaminei în creierul uman.
6. Sechele psihiatrice asociate cu toxoplasma
Se suspectează că dezechilibrul dopaminei între regiunile mezolimbice și mezocorticale din creier joacă un rol în dezvoltarea schizofreniei. Acest lucru poate permite o relație între schizofrenie și toxoplasmoză . Schizofrenia este unul dintre cele mai răspândite și severe sindroame psihiatrice. Cu debut adesea la vârsta adultă tânără, schizofrenia se caracterizează prin afectarea procesării gândirii, a percepției, a cogniției, a dispoziției și a comportamentului psihomotor . Există un interes din ce în ce mai mare în ceea ce privește rolul paraziților în cauzalitatea tulburărilor psihiatrice, pe lângă modificările de personalitate, și comportamentul de asumare a riscurilor. De remarcat, medicamentele care au proprietăți antipsihotice și de stabilizare a dispoziției (care sunt utilizate în tratamentul schizofreniei și al altor tulburări psihiatrice) pot fi potențate prin impactul lor inhibitor asupra T. gondii la persoanele infectate . Un exemplu în acest sens este reprezentat de antipsihoticul haloperidol și de acidul valproic, stabilizator al dispoziției, care inhibă cel mai eficient creșterea Toxoplasmei in vitro, deși nu și in vivo .
Până în prezent, nu a fost demonstrată nicio legătură de cauzalitate, dar datele corelative sunt abundente. De exemplu, 185 de șoferi de automobile din Turcia care nu erau în stare de ebrietate și care au fost implicați într-un accident de circulație într-o fereastră de 6 luni au fost evaluați pentru toxoplasmoză. Cohorta de șoferi implicați în accidente a avut o probabilitate substanțial mai mare de a avea o infecție cu T. gondii în comparație cu grupul de control (neaccidentat): 33% față de 8,6% seropozitivi, respectiv . O serie de studii au evaluat seropozitivitatea la Toxoplasma gondii la persoanele cu schizofrenie și alte forme de tulburări psihiatrice severe, cu rezultate corelative inconsistente . În plus, encefalita cu Toxoplasma gondii se poate manifesta cu simptome similare cu cele ale schizofreniei și ale altor tulburări psihiatrice . A existat un număr mare de cazuri cu simptome care au inclus iluzii, tulburări de gândire și halucinații auditive la pacienții cu SIDA și encefalită toxoplasmică .
Infecția cu Toxoplasma gondii a fost, de asemenea, asociată cu tulburarea obsesiv-compulsivă la om . Bărbații aveau „forțe mai mici ale superegoului (conștiința regulilor) și o vigilență mai mare”, precum și faptul că erau „mai expeditivi, suspicioși și geloși”. Acești factori sunt asociați cu abuzul de substanțe, anxietatea și tulburările de personalitate. Femeile au prezentat un comportament aproape opus: cu o putere a superego-ului mai mare și factori care sugerau căldură, conștiinciozitate și aderență morală. Dar atât bărbații, cât și femeile s-au dovedit a avea mai multă aprehensiune în comparație cu martorii neinfectați . Potrivit lui Flegr, diferențele în ceea ce privește nivelul de testosteron pot fi un alt motiv pentru aceste diferențe observate . Indivizii cu un nivel ridicat de testosteron pot fi mai susceptibili la infecția cu Toxoplasma prin intermediul unui răspuns imunitar mai puțin robust, sau modificările comportamentale observate ar putea fi rezultatul faptului că parazitul induce disponibilitatea testosteronului pentru a afecta și mai mult imunitatea celulară a gazdei. Într-un studiu de mică amploare, s-a constatat că bărbații seropozitivi aveau concentrații mai mari de testosteron decât bărbații neinfectați; cu toate acestea, nu se știe dacă testosteronul ridicat predispune indivizii la infecție din punct de vedere comportamental sau biologic sau dacă parazitul determină indirect nivelul de testosteron. Într-un studiu de screening în curs de desfășurare bazat pe celule de mare randament, supraexprimarea 17α-hidroxilazei în celulele umane a crescut substanțial rata de creștere in vitro a Toxoplasma, în timp ce inhibarea acestui transcript prin siRNA a scăzut creșterea intracelulară (Davis PH, manuscris în pregătire). 17α-hidroxilaza este o enzimă metabolică cheie responsabilă de transformarea moleculelor asemănătoare colesterolului în precursori de androgeni, cum ar fi testosteronul. Această constatare sugerează că sterolii asemănători testosteronului pot beneficia în mod direct de creșterea parazitului.
7. Direcții viitoare
Datorită posibilității tot mai mari ca infecția cu T. gondii să poată modifica comportamentul gazdei, ar putea exista un impuls reînnoit pentru agenți antiparazitari, deoarece Toxoplasma gondii cronică nu poate fi tratată. Cu toate acestea, dezvoltarea agenților poate fi dificilă, din cauza necesității ca medicamentele să penetreze bariera hemato-encefalică, precum și peretele chistului parazitului . Mai mult, chiar dacă paraziții ar putea fi îndepărtați din neuroni fără a crea o distrugere suplimentară a țesuturilor, patologia tisulară preexistentă poate împiedica rezolvarea posibilelor sechele legate de comportament. Recent, un studiu a identificat mai mulți compuși capabili să inhibe tahizoizii T. gondii in vitro, în plus față de P. falciparum , iar unii dintre acești compuși sunt în curs de investigare pentru proprietățile lor antibradyzoite (Davis PH, manuscris în pregătire).
În plus, înțelegerea din ce în ce mai bună a proceselor complexe de imunoreglare care înconjoară infecția cu paraziți poate ajuta la posibila dezvoltare a unui vaccin . Cu toate acestea, tabelul 1 indică lipsa de informații cu privire la interacțiunea dintre sistemul imunitar și stadiul de bradizoit, care poate fi o cale valoroasă pentru explorarea viitoare. Lucrările viitoare pot fi, de asemenea, orientate spre delimitarea procesului de penetrare a parazitului prin bariera hematoencefalică, precum și spre o înțelegere mai profundă a evenimentelor moleculare în controlul infecției de către celulele T. La fel cum contribuțiile microscopiei electronice au luminat înțelegerea noastră a organismelor apicomplexe , la fel și imagistica avansată, cum ar fi bioluminiscența și imagistica cu doi fotoni, promite să ofere mai multe detalii și informații în timp real despre funcționarea acestui parazit și interacțiunile sale cu gazda . Mai mult, rolul precis al antigenelor și al celulelor imunitare ale gazdei promite să fie detaliat în mod robust cu ajutorul instrumentelor moleculare bazate pe tetramere . În cele din urmă, modificarea gazdei, cum ar fi siRNA și supraexprimarea genelor gazdei, poate ilumina factorii celulari critici necesari pentru ciclul de viață al parazitului . Screeningul bazat pe celule de mare capacitate promite să grăbească această înțelegere în mod considerabil.
Recunoștințe
Autorii mulțumesc celor ale căror lucrări au fost citate și își cer scuze pentru studiile omise din greșeală. Sprijinul financiar provine de la NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427 și de la Universitatea din Nebraska din Omaha.
.