Acizii grași și intervenția dietetică
Uleiul lui Lorenzo (LO) este un amestec 4:1 de trioleat de gliceril (GTO) și trierucat de gliceril în care glicerolul este esterificat cu acidul oleic (18:1 n-9) și, respectiv, cu acidul erucic (22:1). 22:1 este prezent în cantități mari în uleiurile de semințe de Cruciferae, cum ar fi rapița, muștarul etc. Utilizarea LO în terapia X-ALD se bazează pe observația că LO scade nivelul VLCFA saturate în plasma și fibroblastele pacienților.
În trecut, aporturile dietetice restrânse de VLCFA saturate nu au reușit să reducă nivelul VLCFA saturate la pacienții cu X-ALD (Brown și colab., 1982), în timp ce suplimentarea cu GTO a redus nivelul plasmatic al VLCFA saturate prin reducerea sintezei acestora (Rizzo și colab., 1986, 1987). Trierucatul de gliceril a fost adăugat la GTO de Augusto și Michaela Odone, părinții lui Lorenzo Odone (de la care provine numele LO), un pacient afectat de X-ALD. LO este mai eficient decât GTO singur în ceea ce privește scăderea nivelurilor plasmatice ale VLCFA saturate la pacienții cu X-ALD. AG saturați sunt elongați de aceeași enzimă și se pare că 22:1 reduce VLCFA saturați prin feedback negativ, o inhibiție competitivă (Bourre et al., 1976).
Utilizarea 22:1 a fost inițial controversată din cauza posibilelor efecte secundare cardiace. Uleiurile cu un conținut ridicat de acid erucic produc lipidoză cardiacă la rozătoare, dar nu și la primate, iar efectele cardiace negative nu sunt constatate la om după tratamentul cu LO. Singurul efect secundar este o reducere moderată a numărului de trombocite la 30-40% dintre pacienți și, prin urmare, este necesară monitorizarea numărului de trombocite.
Diverse studii au confirmat faptul că LO scade concentrația de VLCFA saturați în plasma pacienților cu X-ALD, iar reducerea este corelată negativ cu concentrația plasmatică de 22:1 (Moser et al., 2005). În general, LO se administrează în proporție de 20% din totalul caloriilor; dacă cantitatea depășește 30-35% din totalul caloriilor, efectul său este redus sau anulat.
LO are, de asemenea, un efect asupra nivelurilor plasmatice ale altor AGL. După administrare, acesta scade PUFA cu lanț foarte lung, în special DHA, iar acest lucru poate fi contracarat prin suplimentarea cu DHA a pacienților (Moser et al., 1999). În schimb, LO crește MUFA cu lanț foarte lung, cum ar fi 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 și 32:1. Efectele acestei creșteri nu au fost bine studiate, dar din moment ce administrarea de LO normalizează vâscozitatea RBC, aceasta nu duce la o denaturare a structurii membranei celulare, așa cum în schimb o face 26:0.
Observațiile anterioare privind nivelurile de LO și FA au fost făcute în plasma pacienților cu X-ALD și sunt disponibile doar informații limitate privind terapia cu LO și nivelurile de FA în țesutul cerebral. Câteva studii post-mortem au demonstrat că 22:1 s-a acumulat în diferite țesuturi (ficat, țesut adipos) după tratamentul pacienților cu X-ALD, în timp ce nivelurile sale din creier au fost similare la pacienții tratați și netratați, ceea ce a condus la ipoteza că 22:1 nu traversează bariera hemato-encefalică (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Cu toate acestea, folosind 14C 22:1 în comparație cu 14C AA, Golovko și Murphy (2006) au demonstrat că 22:1 este capabil să traverseze bariera hemato-encefalică, deși mai lent decât AA, și că este metabolizat rapid în creier, în principal prin β-oxidare. O demonstrație indirectă a acestui fapt este normalizarea nivelurilor de 26:0 din creier după tratamentul cu LO, observată în cele două studii post-mortem citate.
În ceea ce privește efectul LO asupra simptomelor clinice și evoluției leucodistrofiei, două studii diferite au arătat un beneficiu: un efect preventiv la băieții asimptomatici cu RMN cerebral normal și o încetinire a progresiei bolii la pacienții cu AMN „pur”. În primul studiu, a existat o corelație negativă semnificativă între reducerea VLCFA saturate și apariția RMN-ului și a anomaliilor neurologice; reducerea nivelurilor de 26:0 a dus la o scădere a riscului de apariție a formei cerebrale din copilărie, cu păstrarea funcțiilor cognitive normale și a creșterii fizice. În cel de-al doilea studiu, administrarea de LO la pacienții cu AMN a normalizat nivelurile de VLCFA saturate, fără progresie a bolii sau cu o rată mai mică de progresie. Cappa et al. (2012) au publicat date preliminare privind cinci pacienți de sex feminin cu X-ALD tratați cu LO+CLA timp de 2 luni. CLA este încorporat în țesutul cerebral (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) și, după tratament, nivelul său este crescut în lichidul cefalorahidian (LCR). Sinergia cu LO ar putea fi explicată după cum urmează: la fel ca și alți AGE (PUFA), CLA este un ligand al PPARα și s-a demonstrat că acesta reglează ACOX (Reddy și Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), crescând astfel β-oxidarea peroxisomală. CLA ar trebui, de asemenea, să crească catabolismul moleculelor pro-inflamatorii. După administrarea LO+CLA, nivelurile de IL-6 au scăzut la trei din cinci pacienți, rămânând neschimbate la ceilalți doi. Constatările neurofiziologice după tratament sunt o îmbunătățire a potențialelor evocate somatosenzoriale (SEP), un semn de ameliorare neurologică.
După cum s-a raportat anterior, LO scade nivelurile plasmatice de DHA și acest lucru poate fi contracarat prin suplimentarea cu DHA a pacienților. Într-un raport de caz, un pacient de sex masculin cu fenotip tipic AMN a fost tratat cu LO timp de 7 luni și apoi cu DHA timp de 8 luni. Suplimentarea cu DHA (600 mg/zi) a constat într-un amestec de trigliceride (FA de lungime medie a lanțului), ulei de pește (40% DHA și 5% EPA) și vitamina E ca antioxidant. În urma suplimentării, nivelurile de DHA și, de asemenea, de EPA au crescut în plasmă și în RBC, ceea ce ar putea duce la un efect antiinflamator. Deși nu s-a constatat nicio ameliorare neurologică, nu a existat o progresie a demielinizării, ceea ce sugerează că DHA poate preveni progresia bolii (Terre’Blanche et al., 2011).
Tratamentul cu DHA singur a fost utilizat în alte boli peroxisomale generalizate, cum ar fi sindromul Zellweger, în care este raportată o deficiență reală de DHA (spre deosebire de X-ALD), cu efecte clinice diferite (Petroni et al., 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
Suplimentarea cu OLO a fost, de asemenea, asociată cu strategii imunomodulatoare, respectiv tratamentul cu interferon β sau imunoglobulină. Din păcate, în ambele cazuri, pacienții au prezentat o progresie a simptomelor neurologice și RMN (Eichler și Van Haren, 2007).
.