Administrarea transmucoasă a medicamentelor nu este un concept unic în sistemul de sănătate. Medicamentele administrate printr-un astfel de mijloc includ pastiluțele transmucosale de fentanil, nitroglicerina sublinguală și DDAVP intranazal și au existat cu mare succes clinic timp de mulți ani. Administrarea intranazală (IN) a medicamentelor este un domeniu de interes relativ nou în domeniul administrării transmucosale a medicamentelor, dar câștigă popularitate în lumea asistenței medicale din mai multe motive. În primul rând, cavitatea nazală posedă o rețea vasculară densă care oferă o cale directă în fluxul sanguin pentru medicamentele care traversează cu ușurință membranele mucoase. Această cale directă evită distrugerea gastrointestinală și metabolizarea hepatică de primă trecere a acestor medicamente, crescând efectiv biodisponibilitatea și rentabilitatea acestora, reducând în același timp timpul de apariție. Apropierea nasului de creier duce, de asemenea, la o echilibrare mai rapidă între sânge și lichidul cefalorahidian și, prin urmare, la un debut mai rapid decât în cazul căilor convenționale. În cele din urmă, ratele de absorbție și timpul până la concentrațiile plasmatice maxime sunt comparabile cu cele ale administrării intravenoase și sunt, în general, superioare căilor subcutanate sau intramusculare.
Utilizarea administrării de medicamente prin IN prezintă, de asemenea, un interes deosebit pentru domeniile medicinei prespitalicești și de urgență. În plus față de motivele menționate anterior, administrarea medicamentelor IN este o tehnică superioară deoarece nu necesită o tehnică sterilă sau echipamente invazive, cum ar fi cateterele intravenoase. Ea nu expune practicianul la riscul de contaminare prin înțepătură de ac, în special în medii precum o ambulanță în mișcare sau într-o zonă haotică de traume. Este disponibil imediat și cu promptitudine pentru toți pacienții, indiferent dacă aceștia sunt alterați sau combativi. Alternativ, există unele dezavantaje ale administrării de medicamente IN despre care practicianul ar trebui să fie conștient. În primul rând, există un număr limitat de medicamente care au fost studiate folosind calea IN. Multe medicamente nu sunt suficient de concentrate pentru a obține efectul dorit pe cale intranazală. În plus, efectul clinic al unui medicament IN depinde în mare măsură de starea mucoasei nazale a pacientului.
În restul acestui capitol se va aborda în continuare domeniul în creștere rapidă al administrării medicamentelor IN, în special în ceea ce privește anatomia și fiziologia, farmacocinetica, metodele de administrare a medicamentelor IN și medicamentele specifice utilizate prin această metodă.
Considerații anatomice și fiziologice
Pentru a înțelege de ce administrarea medicamentelor IN este o metodă atât de eficientă de administrare a medicamentelor, este important să apreciem structura și funcția nasului în sine. Nasul este cel mai bine cunoscut pentru funcția sa primară: olfacția. Cu toate acestea, este, de asemenea, implicat în filtrarea, încălzirea și umidificarea aerului inhalat. Aerul intră prin naiuri, sau nări, și trece prin cavități convolute cunoscute sub numele de cornete. Turbinatele creează – așa cum sugerează și numele – un flux turbulent care urmează să fie distribuit către mucoasa respiratorie nazală umedă care se află dincolo. Suprafața totală a acestei mucoase este mai mare de 180 de centimetri pătrați, din care mai mult de 90 la sută este considerată a fi o mucoasă bogat vascularizată, implicată în trecerea fluidelor între mucoasă și epiteliul subiacent. Vascularitatea acestei regiuni este extrem de densă; aici există mai multe vase de sânge pe gram de țesut decât în creier, ficat sau chiar în țesutul muscular.
Există dovezi că moleculele care trec prin cavitățile nazale și vin în contact cu mucoasa nazală sunt absorbite nu numai în fluxul sanguin, ci și direct în lichidul cefalorahidian (Westin et al.). Mucoasa olfactivă se află sub placa cribriformă și conține celule olfactive care se extind prin această placă direct în craniu. Moleculele care sunt preluate în acest mod ocolesc bariera hemato-encefalică și se echilibrează rapid cu lichidul cefalorahidian. Această cale de administrare este cunoscută pe scară largă ca fiind calea „nas-creier” și are implicații importante în ceea ce privește administrarea medicamentelor cu acțiune centrală, cum ar fi sedativele, antiepilepticele și opiaceele.
Factori farmacocinetici care afectează eficacitatea
Peste înțelegerea anatomiei și fiziologiei administrării medicamentelor prin IN, există mai multe principii generale care guvernează farmacocinetica medicamentelor administrate pe cale intranazală.
Există mai multe considerente fizice în ceea ce privește utilitatea și eficacitatea administrării medicamentelor prin IN. Pentru un efect optim, volumul administrat prin metoda IN este critic; un volum prea mic va fi potențial ineficient, în timp ce un volum prea mare va cauza scurgerea nazală. În mod clar, cu cât suprafața mucoasei este mai mare, cu atât mai mare este cantitatea de medicament care poate fi absorbită. Prin împărțirea dozei în jumătate și administrarea unei jumătăți de doză pentru fiecare nară, se poate crește în mod eficient suprafața de absorbție; volumul ideal de medicație pentru administrarea IN este de 0,25 până la 0,3 ml per nară. Distribuția mecanică optimă a administrării IN este, de asemenea, esențială pentru eficacitatea acesteia. Testele care utilizează picături nazale, nebulizatoare cu flacoane de plastic, pompe de atomizare și aerosoli presurizați demonstrează că pompa de atomizare este cel mai eficient mijloc de a furniza o doză constantă de medicație IN cu o distribuție acceptabilă la nivelul mucoasei (Mygind și Vesterhauge). Atomizarea pregătește medicația în particule solubile care au dimensiunea optimă pentru absorbția prin mucoasa nazală (2-10 micrometri); particulele prea mari vor forma depozite pe mucoasa nazală, în timp ce particulele excesiv de mici vor trece prin cavitatea nazală și vor ajunge în plămâni.
Factori anatomici sunt, de asemenea, cruciali în determinarea eficacității administrării IN. Starea optimă a mucoasei nazale, inclusiv fluxul sanguin în regiune, asigură o absorbție și o distribuție adecvată. Traumatismele, intervențiile chirurgicale și distrugerea mucoasei nazale indusă de cocaină afectează toți acești parametri. În mod similar, pacienții cu epistaxis excesiv sau cu o producție excesivă de mucus vor prezenta dificultăți în ceea ce privește administrarea adecvată a medicamentelor IN.
Un alt factor important care influențează eficacitatea IN este biodisponibilitatea, fracțiunea de medicament administrat care ajunge la țesutul țintă. Biodisponibilitatea depinde de o varietate de factori, inclusiv de proprietățile fizico-chimice ale unui medicament, cum ar fi greutatea sa moleculară, lipofilicitatea și pKa, precum și de formularea medicamentului. De exemplu, medicamentele lipofile cu greutate moleculară mică, care nu sunt încărcate în apropierea pH-ului 7, vor traversa cu ușurință membranele celulare (membranele mucoase, membranele vasculare, bariera hemato-encefalică) și vor ajunge în fluxul sanguin și în lichidul spinal cerebral din apropiere. De asemenea, este important de apreciat faptul că medicamentele administrate IN vor evita metabolismul de primă trecere și vor avea o biodisponibilitate mai mare decât dacă sunt administrate pe cale orală.
Preparatele optime pentru administrarea IN sunt formulări solubilizate de medicamente, în cele mai concentrate doze disponibile. O compilație a medicamentelor IN utilizate frecvent este disponibilă online la http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. Dozele recomandate se bazează pe literatura de specialitate actuală, pe protocoalele de tratament din mai multe spitale și pe rapoarte anecdotice. Vă rugăm să rețineți că utilizarea medicamentelor prin administrare IN este off-label și că dozele pot varia de la pacient la pacient și în diferite scenarii clinice.
Metode de administrare a medicamentelor pe cale intranazală
Există mai multe metode de administrare a medicamentelor IN, unele mai dificile decât altele. Metoda optimă este cea care este confortabilă pentru pacient, care maximizează administrarea medicamentului și siguranța furnizorului de asistență medicală care administrează medicamentul.
Metoda cea mai de bază de administrare a medicamentelor la nivelul mucoasei nazale este cea a sforăitului. Această metodă este folosită de consumatorii de droguri ilicite și presupune „adulmecarea” unei forme de pulbere foarte concentrată de drog sau medicament printr-o nară, cu absorbția ulterioară a medicamentului prin mucoasa nazală. Această metodă de administrare a medicamentelor este inconfortabilă și necesită participarea activă și voluntară a pacientului și, din acest motiv, este mai puțin de dorit.
O altă modalitate de administrare a medicamentelor IN este prin instilarea medicamentului sub formă de lichid în nas cu ajutorul unui picurător sau al unei seringi. În cea mai mare parte, studiile au constatat că aceasta poate fi o metodă eficientă de administrare a medicamentului. Cu toate acestea, dezavantajele includ o suprafață relativ mică a mucoasei pentru absorbție și scurgerea medicamentului în partea din spate a gâtului. Această metodă de administrare necesită un pacient culcat, care este ascultător și care nu își va sufla imediat nasul după administrarea medicamentului.
O tehnică mai eficientă de administrare a medicamentelor IN este prin administrare atomizată, sau pulverizată. O seringă sau o pompă cu doză unitară de medicament este atașată la un vârf de atomizare care pulverizează medicamentul în particule fine pe măsură ce acesta părăsește rezervorul. Studiile au arătat că atomizoarele optimizează distribuția medicamentului pe mucoasa nazală și conduc la o creștere generală a biodisponibilității medicamentului. În plus, atomizorul este mai „ușor de utilizat” atât pentru pacient, cât și pentru furnizorul de servicii medicale. Pacienților nu li se cere să se afle într-o anumită poziție, iar timpul de administrare este atât de rapid încât nu sunt necesare mijloace de imobilizare. Deoarece medicamentul este atomizat într-o ceață fină, este mai puțin probabil ca acesta să fie suflat pe nas de către pacient înainte de a fi absorbit. În prezent, există mai multe dispozitive disponibile în comerț pentru atomizarea medicamentelor în vederea administrării IN, inclusiv Accuspray Nasal AtomizerTM, MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), OptinoseTM și ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Medicamente utilizate pe cale intranazală
Există mai multe clase de medicamente care pot fi utilizate pe cale intranazală, dintre care multe sunt aplicabile în mediul prespitalicesc și de urgență. Aceste medicamente includ antiepileptice, analgezice opiacee și antagoniști ai opiaceelor, sedative, anestezice topice, glucagon pentru hipoglicemie și agenți pentru controlul epistaxisului. În fiecare zi se descoperă multe medicamente noi sau noi utilizări pentru medicamente comune pe calea IN. În mod firesc, acele medicamente cu un debut rapid de acțiune sunt cele mai dezirabile pentru utilizarea într-un mediu de îngrijire acută. Utilizarea pe calea IN a unor medicamente specifice în mediul prespitalicesc sau de urgență este discutată mai jos.
Antiepilepticele sunt deosebit de utile pe calea IN în cadrul statusului epileptic, când încetarea rapidă a activității convulsive este primordială. Benzodiazepinele sunt utilizate frecvent în încetarea crizelor intratabile și atât lorazepamul cât și midazolamul au fost utilizate pe calea IN pentru a opri statusul epileptic. Acestea sunt medicamente atractive pentru a fi administrate pe cale intranazală, deoarece traversează cu ușurință atât mucoasa nazală, cât și bariera hemato-encefalică, și sunt ușor de administrat pe calea IN atunci când este dificil de obținut accesul IV la un pacient cu convulsii. Studiile care au comparat midazolamul IN cu alte căi de administrare pentru încetarea imediată a convulsiilor la copii au arătat o eficacitate și o siguranță egale sau mai bune. Mai multe studii au concluzionat că midazolamul IN are o eficacitate mai mare în ceea ce privește încetarea convulsiilor, comoditatea și acceptabilitatea socială și este cel puțin echivalent în ceea ce privește profilul de siguranță cu diazepamul rectal la pacientul pediatric (Scott și colab., Camfield și colab. și Holsti și colab.). Compararea midazolamului IN cu diazepamul IV pentru încetarea crizelor la copii arată o siguranță și o eficacitate egale, dar midazolamul IN are un timp mai scurt până la încetarea crizelor, în principal din cauza timpului necesar pentru obținerea accesului IV (Lahat et al., Mahmoudian și Zadeh). Alte studii oferă dovezi privind siguranța și eficacitatea midazolamului IN pentru încetarea convulsiilor la copii în mediul familial (Wilson et al., Harbord și Holsti). Un mic studiu efectuat în Africa a constatat o eficacitate crescută a IN lorazepam în comparație cu paraldehida IM (un medicament antiepileptic comun în multe țări subdezvoltate) (Ahmad et al).
O serie de studii au abordat siguranța și eficacitatea administrării IN a medicamentelor pentru sedare procedurală ușoară în camera de urgență. Un studiu care a comparat midazolamul IN cu midazolamul intravenos și ketamina a arătat o eficacitate mai mare și o ușurință de titrare cu medicamentele administrate intravenos; cu toate acestea, o sedare adecvată a fost obținută la 92% dintre pacienții cu midazolam IN, iar timpul până la externare a fost cu 19 minute mai scurt în acest grup (Acworth et al.). Sufentanilul și midazolamul IN s-au dovedit a fi la fel de sigure și mai eficiente în sedarea pacienților pediatrici pentru repararea lacerațiilor ca și demerolul, prometazina și clorpromazina IM, reducând în același timp timpul de recuperare și timpul până la externare (Bates et al.). Interesant este faptul că utilizarea midazolamului IN nu este asociată cu depresia respiratorie, așa cum se observă în cazul midazolamului IV; acest lucru este atribuit unei rate de absorbție mai constante și mai uniforme prin mucoasă, în comparație cu debutul rapid al unui bolus IV.
Există, de asemenea, unele dovezi privind eficacitatea medicamentelor IN la adulții agitați și/sau psihotici în mod florid. În mod tradițional, administrarea IM este preferată față de administrarea IV, având în vedere dificultatea de a stabili accesul IV la un pacient necooperant. Cu toate acestea, este preferată o metodă alternativă la administrarea IM, având în vedere riscul de înțepături cu acul pentru furnizorul de asistență medicală. Din cauza dificultății de a obține consimțământul în cunoștință de cauză pentru un studiu care să compare metodele tradiționale cu administrarea IN la acești pacienți, datele disponibile în prezent sunt foarte limitate. Există studii mici care examinează eficacitatea midazolamului sau a lorazepamului IN la pacienții psihiatrici, cu un succes moderat (Neff et al. și Wermeling et al.), dar numărul redus de subiecți face ca extrapolarea la populații mari să fie dificilă. Rezultatele inițiale sugerează că haloperidolul IN poate fi o metodă sigură și eficientă de sedare a pacientului acut agitat în mediul prespitalicesc sau de urgență, cu niveluri serice maxime și sedare în decurs de 15 minute (Miller et al.).
În cele din urmă, opțiunea medicației IN pentru administrarea rapidă pentru analgezie prezintă un interes deosebit pentru furnizorii de servicii medicale din mediul prespitalicesc și din departamentele de urgență, deoarece durerea acută este foarte frecventă în aceste medii. Livrarea medicației analgezice IN, în special pentru medicamentele opiacee, s-a dovedit a fi o alternativă rapidă și simplă la administrarea de medicamente intramusculare sau intravenoase. Studiile au constatat că opiaceele administrate pe cale intranazală au un timp de debut similar cu cel al celor administrate pe cale intravenoasă și au avantajul suplimentar de a fi simplu de administrat și nedureros pentru pacient. Pe de altă parte, unele cercetări și experiențe clinice au sugerat că opiaceele IN pot avea variații mari în ceea ce privește efectele clinice și, prin urmare, pot fi mai periculoase pentru utilizare decât căile convenționale de administrare. Susținătorii administrării IN a opiaceelor susțin că există o mare variabilitate între pacienți în ceea ce privește efectele clinice ale opiaceelor cu administrare intravenoasă, orală sau intramusculară și că acest lucru nu ar trebui să împiedice a priori utilizarea administrării IN a opiaceelor. Mai mult, variabilitatea potențial mare a operatorului în administrarea IN a medicamentelor poate fi minimizată prin standardizarea dozelor și a metodelor (Dale, Hjortkjaer și Kharasch). În ciuda acestor controverse, mai multe studii au demonstrat utilitatea administrării de opiacee IN în mediile prespitalicești și de urgență, inclusiv utilizarea fentanilului IN și a ketaminei la schimbarea pansamentelor pentru arsuri, a diamorfinei IN la pacienții cu criză de celule falciforme, a fentanilului IN la pacienții care călătoresc cu ambulanța și a fentanilului IN la pacienții cu dureri din departamentul de urgență pediatrică (Telfer et al., Rickard et al., alții). Cele mai multe dintre aceste studii au avut rezultate clare în favoarea utilizării opiaceelor IN. În aceeași ordine de idei, antidoturile IN la narcotice și benzodiazepine (cum ar fi naloxona și, respectiv, flumazenilul), au fost testate într-o măsură limitată, dar cu rezultate bune.
Rezumat
Administrarea medicamentelor pe cale intranazală este de mare interes pentru comunitatea medicală. Administrarea medicamentelor pe cale IN permite livrarea rapidă a medicamentelor la un plex vascular bogat pentru o absorbție rapidă în fluxul sanguin și chiar direct prin placa cribriformă în lichidul cefalorahidian pentru o absorbție rapidă în creier. Această metodă de administrare a medicamentelor este de mare utilitate în domeniul prespitalicesc și în cel al asistenței medicale de urgență, unde se dorește o apariție rapidă a efectului medicamentelor și unde adesea este dificil să se obțină acces pentru administrarea medicamentelor pe căi alternative. După cum s-a menționat mai sus, există un precedent pentru utilizarea administrării intranazale pentru antiepileptice, analgezice opiacee și antagoniști de opiacee, sedare procedurală și sedare a pacientului agitat. Deși aceste studii subliniază eficacitatea și siguranța administrării de medicamente IN, sunt necesare studii clinice suplimentare în anumite domenii, cum ar fi sedarea pacientului acut agitat.
.