1alpha-Hydroxylase und die Wirkung von Vitamin D

Die aktive Form von Vitamin D, 1,25-Dihydroxvitamin D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), ist ein pleiotropes Hormon, das unter anderem die Kalziumhomöostase reguliert, die Differenzierung der Knochenzellen steuert und die Immunantwort beeinflusst. Die Synthese von 1,25(OH)(2)D(3) aus dem wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, 25-Hydroxyvitamin D(3) (25(OH)D(3)), wird durch ein mitochondriales Cytochrom P450-Enzym, 25-Hydroxyvitamin D-1alpha-Hydroxylase (1alpha-OHase), katalysiert. Obwohl die 1alpha-OHase vorwiegend in der Niere exprimiert wird, wurde die extra-renale Produktion von 1,25(OH)(2)D(3) auch in Geweben wie den Lymphknoten und der Haut nachgewiesen. Die strenge Regulierung der 1alpha-OHase, die sowohl in Nieren- als auch in peripheren Geweben stattfindet, hat die Untersuchung der Expression und Regulierung dieses Enzyms erheblich erschwert. Die kürzlich erfolgte Klonierung von cDNAs von Maus, Ratte und Mensch für 1alpha-OHase (CYP1alpha/Cyp1alpha) hat jedoch eine gründlichere Charakterisierung dieses Enzyms ermöglicht. Insbesondere wurden durch die Analyse des CYP1alpha-Gens Mutationen identifiziert, die die Erbkrankheit Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1, auch bekannt als Pseudo-Vitamin-D-Mangel-Rachitis, verursachen. Studien unserer eigenen Gruppe haben sich auf die Verteilung von 1alpha-OHase in Nieren- und extra-nierenähnlichen Geweben konzentriert. Die Daten zeigen, dass das Enzym im gesamten Nephron exprimiert wird, was auf diskrete endokrine und parakrine/autokrine Funktionen schließen lässt. Weitere immunhistochemische Analysen haben gezeigt, dass das Enzym auch in extra-renalen Geweben weit verbreitet ist, und dies scheint auf dasselbe Genprodukt wie in der Niere zurückzuführen zu sein. Insgesamt haben diese Beobachtungen wichtige neue Fragen hinsichtlich der Rolle der 1alpha-OHase bei der Vitamin-D-Signalgebung auf lokaler Ebene aufgeworfen. Die Beziehung zwischen der Expression des Proteins für 1alpha-OHase und der Enzymaktivität muss noch vollständig charakterisiert werden und könnte von Membranproteinen wie Megalin abhängig sein. Auch die Aufklärung der Mechanismen, die an der unterschiedlichen Regulierung der renalen und extrarenalen 1,25(OH)(2)D(3)-Produktion beteiligt sind, wird für unser Verständnis der gewebespezifischen Funktionen der 1alpha-OHase von wesentlicher Bedeutung sein. Diese und andere Fragen werden in der vorliegenden Übersichtsarbeit diskutiert.