Buprenorphin-Implantat (Probuphine) und Injektionslösung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Sublocade)

Nummer: 0910

Policy

Aetna erachtet das Probuphine (Buprenorphin)-Implantat zur subdermalen Verabreichung als medizinisch notwendig für die Erhaltungstherapie der Opioidabhängigkeit bei Personen, die eine anhaltende klinische Stabilität bei niedrigen bis moderaten Dosen eines transmukosalen buprenorphinhaltigen Produkts (d.e., Dosen von nicht mehr als 8 mg pro Tag von Subutex (Buprenorphin) oder Suboxone (Buprenorphin und Naloxon) Sublingualtabletten oder einem gleichwertigen Generikum), wenn Probuphin als Teil eines vollständigen Behandlungsprogramms angewendet wird, das Beratung und psychosoziale Unterstützung einschließt.

Aetna betrachtet das Buprenorphin-Implantat als experimentell und in der Erprobung befindlich für Personen, die neu in die Behandlung eintreten, und für Personen, die keine anhaltende klinische Stabilität erreicht haben, während sie mit Buprenorphin 8 mg pro Tag oder weniger von Subutex oder Suboxone Sublingualtabletten oder einem generischen Äquivalent behandelt werden.

Aetna betrachtet Sublocade (Buprenorphin), einmal monatlich injizierbar, als medizinisch notwendig für die Behandlung einer mittelschweren bis schweren Opioidabhängigkeit (OUD) bei Personen, die eine Behandlung mit einem transmukosalen buprenorphinhaltigen Produkt begonnen haben und seit mindestens sieben Tagen eine stabile Dosis Buprenorphin erhalten, wenn Sublocade als Teil eines vollständigen Behandlungsprogramms verwendet wird, das Beratung und psychosoziale Unterstützung einschließt.

Aetna betrachtet das Buprenorphin-Implantat und die einmal monatlich injizierbare Sublocade für alle anderen Indikationen als experimentell und in der Erprobung befindlich.

Hintergrund

Probuphin enthält Buprenorphin, einen partiellen Opioid-Agonisten, und ist von der U.Es ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Erhaltungstherapie der Opioidabhängigkeit bei Patienten zugelassen, die mit niedrigen bis mittleren Dosen eines transmukosalen buprenorphinhaltigen Präparats eine längerfristige klinische Stabilität erreicht und erhalten haben. Probuphine-Implantate sind als Ethylenvinylacetat-Implantate mit einer Länge von 26 mm und einem Durchmesser von 2,5 mm erhältlich. Ein Probuphin-Implantat enthält 74,2 mg Buprenorphin und ist für die Erhaltungstherapie der Opioidabhängigkeit bei Patienten indiziert, die mit niedrigen bis moderaten Dosen eines trasmukosalen buprenorphinhaltigen Produkts (d. h. Dosen von nicht mehr als 8 mg pro Tag Subutex oder Suboxone Sublingualtablette oder ein gleichwertiges Generikum) eine längerfristige klinische Stabilität erreicht und aufrechterhalten haben. Vier Probuphin-Implantate werden für eine sechsmonatige Behandlung in den Oberarm eingesetzt und am Ende des sechsten Monats wieder entfernt. Probuphine-Implantate sind für Neueinsteiger in ein Behandlungsprogramm nicht angezeigt. Probuphin ist auch nicht für Patienten indiziert, die keine lang anhaltende klinische Stabilität erreicht haben, während sie mit 8 mg pro Tag oder weniger einer Subutex- oder Suboxone-Sublingualtablette oder einem generischen Äquivalent behandelt wurden (Braeburn Pharms, 2016).

Die FDA-Zulassung für das Prouphine-Implantat enthielt folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Beim Einsetzen und Entfernen können schwerwiegende Komplikationen auftreten, Buprenorphin kann ähnlich wie andere Opioide missbraucht werden, Atemdepression und Tod sind insbesondere bei intravenöser Verabreichung aufgetreten, bei längerem Gebrauch während der Schwangerschaft ist ein neonataler Opioid-Entzug zu erwarten, eine Nebenniereninsuffizienz kann auftreten, eine unbeabsichtigte pädiatrische Exposition kann auftreten, wenn das Implantat herausragt oder herauskommt, bei abruptem Absetzen können Entzugssymptome auftreten, und es besteht das Risiko einer Hepatitis. Patienten, die Prouphin-Implantate verwenden, müssen klinisch überwacht werden, einschließlich einer Untersuchung der Einstichstelle eine Woche nach dem Einsetzen und danach mindestens einmal pro Monat, einschließlich kontinuierlicher Beratung und psychosozialer Unterstützung. Es ist zu beachten, dass das Einsetzen und Entfernen von Probuphine mit dem Risiko der Implantatmigration, des Hervortretens, des Ausstoßens und der Nervenschädigung verbunden ist und dass Probuphine nur über ein eingeschränktes Programm, das Probuphine REMS-Programm, erhältlich ist. Leistungserbringer müssen vor der Verschreibung von Probuphine ein Live-Schulungsprogramm absolvieren (Braeburn Pharms, 2016).

White et al. (2013) führten eine sechsmonatige offene Studie an 12 heroinabhängigen Patienten in drei Behandlungszentren in Australien durch. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 2 oder 4 Probuphine-Dosen bei Patienten zu bewerten, die von der täglichen sublingualen Probuphrin-Dosierung umgestellt worden waren. Die Dosierung war abhängig von der täglichen Grunddosis an Buprenorphin von 8 oder 16 mg. Es wurden keine Probanden zurückgezogen, aber 1 Patient wurde nach Ablauf des 6-monatigen Studienzeitraums nicht weiterverfolgt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Probuphine-Implantate während des gesamten 6-monatigen Studienzeitraums eine kontinuierliche, gleichmäßige Zufuhr gewährleisten. Insgesamt waren 66 % der Selbstberichte über Heroinkonsum negativ, 28 % gaben den Konsum von Heroin an, und 6 % berichteten über den Konsum anderer Opioide. Drei Studienteilnehmer in der 2-Implantat-Gruppe und vier in der 4-Implantat-Gruppe erhielten sublinguales Buprenorphin als Notfallmedikament für den Entzug für durchschnittlich 4,8 +/- 5,1 Tage von insgesamt 168 +/- 4,6 Implantattagen. Im Verlauf der Studie traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle auf. Obwohl es sich um eine kleine Studie handelte, ermutigen diese Ergebnisse zu weiteren Forschungen über die Verwendung von Probuphin-Implantaten.

Ling et al. (2011) stellten fest, dass Probuphin die Notwendigkeit einer täglichen Dosierung verringert und zuverlässig einen anhaltenden und konstanten Blutspiegel über die sechs Monate der Implantation liefert. Sie wiesen auf eine frühere Studie von Ling et al. hin, bei der es sich um eine placebokontrollierte Studie mit 164 Patienten handelte, die bei Probuphrin-Patienten einen geringeren Opioidkonsum als bei den Kontrollpersonen und eine bessere Retention zeigten. Sie wiesen auch darauf hin, dass, obwohl zu diesem Zeitpunkt Phase-III-Studien für den FDA-Antrag auf ein neues Medikament liefen, es statistisch signifikante Ergebnisse hinsichtlich des Prozentsatzes der Urinproben gab, die während des 24-wöchigen Studienzeitraums negativ auf Opioidkonsum getestet wurden (p<,0001).

Rosenthal et al. (2016) wiesen darauf hin, dass die Wirksamkeit der Buprenorphinbehandlung der Opioidabhängigkeit durch suboptimale Medikamentenadhärenz, Missbrauch und Abzweigung eingeschränkt wird. Die Autoren führten eine Studie durch, um festzustellen, ob 6-monatige Buprenorphin-Implantate dem täglichen sublingualen Buprenorphin als Erhaltungstherapie für opioidabhängige Patienten mit stabiler Abstinenz nicht unterlegen sind. Die Studie war als ambulante, randomisierte, aktiv-kontrollierte, 24-wöchige, doppelblinde Studie konzipiert. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten entweder sublinguales Buprenorphin plus 4 Placebo-Implantate oder sublinguales Placebo plus vier 80-mg-Buprenorphinhydrochlorid-Implantate (erwartete Wirksamkeit, 24 Wochen). Die ambulanten Patienten hatten mindestens sechs Monate lang täglich sublinguales Buprenorphin verschrieben bekommen, waren während der Einnahme von 8 mg/d oder weniger sublingualem Buprenorphin 90 Tage lang oder länger abstinent und wurden von ihrem Arzt als klinisch stabil eingestuft. Die Studie umfasste 177 Teilnehmer (Durchschnittsalter 39 Jahre; 40,9 % Frauen), von denen 90 auf sublinguales Buprenorphin mit Placebo-Implantaten und 87 auf Buprenorphin-Implantate mit sublingualem Placebo randomisiert wurden. Im Verlauf der 6-monatigen Studie konnten 72 von 84 (85,7 %), die Buprenorphin-Implantate erhielten, und 64 von 89 (71,9 %), die sublinguales Buprenorphin erhielten, ihre Opioidabstinenz aufrechterhalten (Hazard Ratio, 13,8; 95 % CI, 0,018-0,258; P = .03). Nicht-implantatbezogene und implantatbezogene unerwünschte Ereignisse traten bei 48,3 % bzw. 23 % der Buprenorphin-Implantatgruppe und bei 52,8 % bzw. 13,5 % der Teilnehmer in der Sublingual-Buprenorphin-Gruppe auf. Die Prüfer kamen zu dem Schluss, dass bei Erwachsenen mit Opioidabhängigkeit, die ihre Abstinenz mit einer stabilen Dosis von sublingualem Buprenorphin aufrechterhalten, die Verwendung von Buprenorphin-Implantaten im Vergleich zur fortgesetzten Einnahme von sublingualem Buprenorphin nicht zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit führte, ein Responder zu bleiben. Die Forscher wiesen jedoch auch darauf hin, dass die Studienpopulation eine außergewöhnlich hohe Ansprechrate in der Kontrollgruppe aufwies und weitere Studien in breiteren Populationen erforderlich sind, um die Wirksamkeit in anderen Situationen zu bewerten.
Sublocade ist ein Kombinationsprodukt aus Buprenorphin und dem Atrigel Delivery System in einer vorgefüllten Spritze. Es wird von einer medizinischen Fachkraft subkutan als Lösung injiziert, und das Verabreichungssystem bildet ein festes Depot, das Buprenorphin enthält. Nach der anfänglichen Bildung des Depots wird das Buprenorphin durch den biologischen Abbau des Depots freigesetzt. In klinischen Studien sorgte Sublocade für anhaltende therapeutische Plasmaspiegel von Buprenorphin während des einmonatigen Dosierungsintervalls.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sublocade wurde in zwei klinischen Studien (einer Phase-3-Doppelblindstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit (13-0001, NCT02357901) und einer Opioidblockadestudie (13-0002, NCT02044094) bei Erwachsenen mit der Diagnose einer mittelschweren bis schweren Opioidkonsumstörung (OUD) untersucht, die eine Behandlung mit einem Buprenorphin/Naloxon-Sublingualfilm (der unter die Zunge gelegt wird) begannen. Sobald die Dosis stabil war, erhielten die Patienten Sublocade per Injektion. Das Ansprechen auf die medikamentengestützte Behandlung wurde anhand von Urinscreenings und Selbstauskünften über den Konsum illegaler Opioide während des sechsmonatigen Behandlungszeitraums gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass die mit Sublocade behandelten Patienten mehr Wochen ohne positive Urintests oder Selbstberichte über Opioidkonsum hatten und ein höherer Anteil der Patienten während des gesamten Behandlungszeitraums keine Anzeichen für illegalen Opioidkonsum aufwies als die Placebogruppe.

In der Studie 13-0002, NCT02044094, wurde die Opioidblockade, die Blockade der subjektiven Opioidwirkungen, die PK und die Sicherheit von SC-Injektionen von SUBLOCADE bei 39 Probanden mit OUD (nicht behandlungsbedürftig) bewertet. Der Spitzenwert (Emax) der „Drug Liking“-Visual-Analog-Skala (VAS), gemessen nach einer Injektion von 6 mg und 18 mg Hydromorphon (HM), war nicht schlechter (d. h. nicht wesentlich sympathischer) als der Emax der „Drug Liking“-VAS, gemessen nach einer Placebo-Injektion (in den Wochen 1 bis 4 nach der ersten Injektion von 300 mg SUBLOCADE). Der Grenzwert für die Nichtunterlegenheit (NI), d. h. der größte Unterschied, den die 6- bzw. 18-mg-HM-Werte gegenüber den Placebo-Werten (den nach der IM-Injektion von 0 mg HM gemessenen Maximalwerten) aufweisen dürfen, bevor sie als signifikant angesehen werden, wurde auf 20 festgelegt. Auf der Grundlage eines Vergleichs mit dem historischen Ansprechen auf Opioid-Agonisten bei nicht blockierten Probanden wurde ein Unterschied von weniger als 20 Punkten (auf einer unipolaren Skala) zwischen dem mittleren maximalen Ansprechen auf Hydromorphon und dem mittleren maximalen Ansprechen auf Placebo für dieselbe Herausforderung als Hinweis auf eine nahezu vollständige Blockade betrachtet. In allen 12 Wochen des Behandlungszeitraums wurde eine Blockade sowohl für 6 mg als auch für 18 mg nach SUBLOCADE-Injektionen nachgewiesen. Bei isolierten Messungen einzelner Probanden sind jedoch große Schwankungen zu beobachten. Zum Vergleich: Die Stabilisierungsdosen von SL-Buprenorphin in Woche 0 bewirkten keine vollständige Blockade auf 18 mg HM. Die vollständige Blockade hielt während der gesamten achtwöchigen Beobachtungszeit nach der zweiten SUBLOCADE-Injektion an.

In der Studie 13-0001, NCT02357901, wurde die Wirksamkeit von SUBLOCADE zur Behandlung von Opioidkonsumstörungen in einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie bei behandlungsbedürftigen Patienten untersucht, die die DSM-5-Kriterien für eine mittelschwere oder schwere Opioidkonsumstörung erfüllten. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eines der folgenden Dosierungsschemata eingeteilt: 6 einmal monatlich verabreichte Dosen zu 300 mg, 2 einmal monatlich verabreichte Dosen zu 300 mg, gefolgt von 4 einmal monatlich verabreichten Dosen zu 100 mg, oder 6 einmal monatlich verabreichte SC-Injektionen mit Placebo. Alle Dosen wurden von einem Arzt oder einem entsprechend qualifizierten Beauftragten verabreicht und lagen 28 ± 2 Tage auseinander. Zusätzlich zu den Studienmedikamenten erhielten alle Probanden mindestens einmal wöchentlich manuelle psychosoziale Unterstützung (Individual Drug Counseling = IDC). Vor der ersten Dosis wurde die Behandlung mit SUBOXONE® (Buprenorphin/Naloxon) Sublingualfilm (SUBOXONE SL Film) begonnen; die Dosis wurde über einen Zeitraum von 7-14 Tagen von 8/2 mg auf 24/6 mg pro Tag angepasst. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer SUBLOCADE-Injektion oder einem Placebo zugeteilt, nachdem das Verlangen und die Entzugssymptome klinisch kontrolliert worden waren. Nach der Randomisierung war eine zusätzliche Einnahme von SUBOXONE SL Film während der Studie nicht erlaubt. Die Wirksamkeit wurde in den Wochen 5 bis 24 auf der Grundlage wöchentlicher Urinuntersuchungen in Kombination mit Selbstauskünften über den Konsum illegaler Opioide bewertet. In den Wochen 1 bis 4 wurde eine „Schonfrist“ gewährt, um den Patienten die Möglichkeit zu geben, sich in der Behandlung zu stabilisieren. Während dieses Zeitraums wurde der Opioidkonsum, sofern er auftrat, bei der Analyse nicht berücksichtigt. Fehlende Urinproben und/oder Selbstberichte während der Wochen 5-24 wurden als positiv für illegale Opioide gewertet.

Insgesamt wurden 504 Patienten im Verhältnis 4:4:1:1 randomisiert. Auf der Grundlage der kumulativen Verteilungsfunktion (CDF) des Prozentsatzes der Urinproben, die negativ auf illegale Opioide waren, in Kombination mit Selbstberichten, die negativ auf illegalen Opioidkonsum waren und von Woche 5 bis Woche 24 gesammelt wurden, war SUBLOCADE der Placebogruppe unabhängig von der Dosis statistisch signifikant überlegen. Der Anteil der Patienten, die einen Behandlungserfolg erzielten (definiert als Patienten mit ≥80 % opioidfreien Wochen), war in beiden Gruppen, die SUBLOCADE erhielten, statistisch signifikant höher als in der Placebogruppe (28,4 % , 29,1 % , 2 % ).

Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung mit Sublocade gehören Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle und abnorme Leberfunktionstests. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sublocade wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren nicht nachgewiesen. In klinische Studien mit Sublocade wurden keine Teilnehmer über 65 Jahren einbezogen. Sublocade ist mit einem Warnhinweis versehen, der die Risiken einer intravenösen Selbstverabreichung einschließt. Wenn das Präparat intravenös statt subkutan verabreicht wird, kann die feste Masse einen Verschluss, eine Gewebeschädigung oder eine Embolie verursachen, was zum Tod führen kann. Sublocade muss im Rahmen einer Risikobewertungs- und -minderungsstrategie (REMS) verschrieben und abgegeben werden, um sicherzustellen, dass das Produkt nicht direkt an Patienten abgegeben wird. Sublocade wird Angehörigen des Gesundheitswesens im Rahmen eines eingeschränkten Programms zur Verfügung gestellt, das nur von Angehörigen des Gesundheitswesens in einer Einrichtung des Gesundheitswesens verabreicht wird, und erfordert, dass Einrichtungen des Gesundheitswesens und Apotheken, die Sublocade abgeben, ein Anmeldeformular ausfüllen, in dem sie bescheinigen, dass sie über Verfahren verfügen, die sicherstellen, dass Sublocade nur an Angehörige des Gesundheitswesens und nicht direkt an Patienten abgegeben wird.

Die FDA verlangt Studien nach der Markteinführung, um zu bewerten, welche Patienten von einem höheren Dosierungsschema profitieren würden, um festzustellen, ob Sublocade sicher ohne eine Dosisstabilisierungsphase von sublingualem Buprenorphin eingeleitet werden kann, die Durchführbarkeit der Verabreichung von Sublocade in einem längeren Intervall als einmal im Monat zu bewerten und ein Verfahren für den Übergang von Patienten mit langfristiger Stabilität einer transmukosalen Buprenorphin-Dosis zu einer monatlichen Dosis von Sublocade zu bestimmen, ohne dass in den ersten zwei Monaten der Behandlung eine höhere Dosis verwendet wird (Ladedosis).

Rosenthal (2019) stellte fest, dass Buprenorphinformulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zur Behandlung von OUD erhebliche Vorteile gegenüber den herkömmlichen sublingualen und bukkalen Verabreichungswegen bieten. Zu den vergleichbaren Vorteilen für die Behandlung einzelner Patienten gehören eine konsistentere Pharmakokinetik und ein vorhersehbarer Bereich von Plasmaspiegeln, eine längere Exposition gegenüber einer Steady-State-Behandlung mit einem geringeren Rückfall- und Opioidüberdosierungsrisiko, der Wegfall der direkten Kontrolle durch den Patienten, was die Non-Adhärenz verringert, und ein größeres Intervall, in dem die Fortsetzung der Behandlung sicher überbrückt werden kann. Zu den Vorteilen auf Bevölkerungsebene gehören die Verringerung des Risikos der Abzweigung und der versehentlichen Exposition und Vergiftung; da die Buprenorphinbehandlung die Gesamtmortalität und die Sterblichkeit durch Überdosierung senkt, kann eine längere Buprenorphinbehandlung den Übergang von der Einnahme verschreibungspflichtiger Schmerzmittel zur Einnahme illegaler Opioide verringern.

Chappuy und Kollegen (2020) stellten fest, dass Buprenorphin und Methadon die beiden wichtigsten Opioid-Agonisten sind, die für die Behandlung von OUD zugelassen sind. Buprenorphin ist ein partieller Agonist der mu-Opioidrezeptoren, der bisher nur in sublingualer Form erhältlich war. In der Praxis ist die Anwendung von Buprenorphin sanfter als die von Methadon, und es birgt ein geringeres Risiko einer Überdosierung. Allerdings ist sublinguales Buprenorphin auch mit Risiken (z. B. Entzug, Missbrauch) und Einschränkungen (z. B. tägliche Einnahme) behaftet. Drei neue galenische Formulierungen von Buprenorphin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (PRB) werden derzeit vermarktet und dürften den Komfort und die Sicherheit der Patienten verbessern. Die Forscher beschrieben die wichtigsten technischen Merkmale, Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten dieser PRBs sowie die Erwartungen und Bedenken von Patienten und Fachleuten anhand von Daten aus der wissenschaftlichen Literatur und den Zulassungstexten. Die PRBs bestehen aus einem subkutanen Implantat und zwei subkutanen Injektionsdepots. Sixmo/Probuphin ist ein 6-monatiges Implantat, das chirurgisch eingesetzt und wieder entfernt werden muss und für Patienten zugelassen ist, die zuvor mit einer Tageshöchstdosis von 8 mg sublingualem Buprenorphin behandelt wurden, und das nur für zwei aufeinander folgende Zeiträume von 6 Monaten verwendet werden kann, bevor der Patient wieder auf die sublinguale Form umgestellt werden muss. Sublocade ist eine 1-monatige Depotformulierung, die bei der Umstellung von sublingualem Buprenorphin angezeigt ist und bei der nur 2 Dosierungsschemata vorgeschlagen werden, d. h. 100 mg und 300 mg monatlich. Buvidal/Brixadi ist eine Depotformulierung mit einer Dauer von einer Woche oder einem Monat und mehreren Dosierungen, die bei der Einleitung oder bei der Umstellung von sublingualen Formulierungen verwendet werden kann. Während Opioidkonsumenten über einige Bedenken hinsichtlich des Risikos eines Zwangsgebrauchs von langwirksamen Formen von Buprenorphin berichteten, waren sowohl die Konsumenten als auch die Fachleute der Ansicht, dass diese neuen Spezialitäten besonders bei stabilisierten Patienten, die sich mit der täglichen Einnahme der Behandlungen schwer tun, oder in bestimmten Situationen, in denen das Risiko eines Behandlungsabbruchs besteht (z. B. nach einer Krankenhausentlassung oder einer Haftentlassung), geschätzt werden könnten.

Die obige Richtlinie basiert auf den folgenden Referenzen: