Diese unentschiedenen dreijährigen Kämpfe im Isonzotal begannen mit dem Eintritt Italiens in den Ersten Weltkrieg. In dem Bestreben, einen Korridor nach Wien zu schaffen, befahl der italienische General Luigi Cadorna ab Juni 1915 eine Reihe von Angriffen auf die österreichisch-ungarischen Befestigungen in der Region. Beim sechsten Versuch war Cadorna schließlich erfolgreich und nahm Görz ein, nachdem die Verteidiger gezwungen waren, ihre Ressourcen zu verlagern, um einen russischen Angriff abzuwehren. Als die Italiener im elften Anlauf die Kontrolle über die strategisch wichtige Hochebene von Bainsizza erlangten, suchten die Österreich-Ungarn Hilfe bei Deutschland. Die daraus resultierende Schlacht von Caporetto, auch bekannt als Zwölfte Isonzoschlacht, war ein entscheidender Sieg für die Mittelmächte.
Als Italien am 23. Mai 1915 in den Ersten Weltkrieg gegen Österreich-Ungarn eintrat, bot nur das Isonzotal am südöstlichen Ende der befestigten Gebirgsfront Aussicht auf eine Großoffensive. Hier könnte ein Durchbruch durch die feindlichen Linien, die Eroberung von Gorizia und dann von Triest, zu einem Vorstoß über die Laibach-Lücke in Richtung Wien führen. General Luigi Cadorna, der Befehlshaber der italienischen Armee, konzentrierte für dieses Unternehmen zwei Armeen (mit einer Stärke von etwa 200.000 Mann).
Die österreichisch-ungarischen Truppen hatten die kritische Bedeutung dieses Sektors erkannt, Befestigungen gebaut und trotz Rückschlägen in Serbien und Galizien ihre Truppen auf 100.000 Mann verstärkt. In den ersten vier Isonzo-Schlachten (Juni-August 1915) griffen die Italiener an, wurden aber zurückgeschlagen. Umorganisiert und mit mehr Artillerie ausgestattet, griffen die Italiener im Oktober und im November erneut an, ebenfalls mit geringem Erfolg.
Im März 1916 erneuerte Cadorna seine Angriffe in der fünften Schlacht, die ebenfalls fehlschlug, und eröffnete, nachdem er einen österreichisch-ungarischen Vorstoß aus dem Trentino aufgehalten hatte, im August die sechste Schlacht, in der Erwartung, einen geschwächten Gegner vorzufinden, da die Truppen zur Abwehr der russischen Brusilov-Offensive verlegt worden waren. Diesmal wurde Gorizia eingenommen, aber es kam zu keinem Durchbruch. Es folgten drei weitere Schlachten, die jedoch nicht an den anfänglichen Erfolg anknüpfen konnten.
Im Jahr 1917 verlangten die Meutereien der französischen Armee und der Zusammenbruch Russlands nach Ablenkungsmaßnahmen der Alliierten. Als Reaktion darauf führte Cadorna die zehnte und elfte Schlacht durch. Während die erste Schlacht ins Stocken geriet, gelang es den Stoßtruppen in der zweiten (18. August bis 15. September), die Österreich-Ungarn von der strategisch wichtigen Hochebene von Bainsizza zu vertreiben, obwohl Erschöpfung und Versorgungsprobleme eine Ausbeutung verhinderten. Erschüttert bat Österreich-Ungarn jedoch um deutsche Unterstützung, was zu der italienischen Katastrophe bei Caporetto führte, die manchmal als zwölfte Isonzoschlacht bezeichnet wird.
Die Isonzoschlachten zeigten, dass gut vorbereitete Stellungen nicht durch konventionelle Frontalangriffe eingenommen werden konnten. Jedes Mal waren die Italiener zahlenmäßig überlegen und kämpften tapfer, wurden aber aufgehalten oder machten nur kleine Fortschritte mit schweren Verlusten. Die Österreich-Ungarn kämpften an dieser Front, obwohl sie bis zum Äußersten beansprucht wurden, zäh und mit bemerkenswerter Geschlossenheit, aber sie erlitten auch schwere Verluste, die sie sich weniger leisten konnten als die Italiener.