Im Jahre 1276 heiratete Tommasa, die einzige Tochter von Gualtieri, Graf von Palearia, Manoppello und anderen Schlössern, Subiaco, Graf von Teate. Ihre einzige Tochter, Maria, heiratete 1340 Napoleone Orsini und brachte ihm alle Besitztümer und Titel ihrer Mutter ein. Napoleone Orsini erwarb auf diese Weise große Territorien in den Abruzzen und wurde als Graf von Manoppello, San Valentino und Palearia bekannt. Seit dieser Zeit hatte die Familie Orsini große Bedeutung in der Geschichte der Abruzzen.
Im Jahr 1405 verloren die Orsinis Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice und Manerio, diese Lehen wurden an Chieti verkauft. Im folgenden Jahr verloren sie auch Guardiagrele. Im Jahr 1438 war Niccolò Orsini (von Pier Giovanni Paolo, Sohn von Napoleone III Orsini) der Herr von Manoppello. 1450 war Orso Orsini, der letzte lebende Bruder von Giovan Paolo, Herr von Manoppello und erhielt von König Alfonso d’Aragona auch das Valle Siciliana und San Valentino.Zur großen Grafschaft von Manoppello gehörten damals auch Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
In der zweiten Hälfte des 15. Jahrhunderts wurden die Orsinis als Rebellen betrachtet und ihrer Lehen beraubt, die 1470 offiziell an die Stadt Chieti übertragen wurden. Pardo Orsini konnte den Besitz seiner Lehen wiedererlangen, aber sie gingen endgültig verloren, als Karl VIII. 1495 nach Italien kam. Ihm blieben nur das Valle Siciliana und einige kleinere Lehen.
Im Jahr 1523 verzichtete er schließlich auch auf das Valle Siciliana und wurde Anhänger von Franz I. von Frankreich im Kampf des letzteren Königs mit Kaiser Karl V. 1527 fiel Manoppello, das eine Zeit lang wieder unter den Orsinis stand, wieder in die Hände ihrer Rivalen, der Colonnas. Die Orsinis blieben mit Guardiagrele und einigen anderen Lehen zurück. Camillo Pardo Orsini zog sich ins Privatleben nach Rom zurück, wo er am 27. März 1553 starb. Die Orsini-Linie von Manoppello und Valle Siciliana erlosch mit seinem Tod.