Navelbin

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Myelosuppression

Myelosuppression, manifestiert durch Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, tritt bei Patienten auf, die NAVELBINE als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Cisplatin erhalten. Neutropenie ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität bei NAVELBINE. Eine Neutropenie des Grades 3-4 trat bei 53% der Patienten auf, die mit NAVELBINE bei 30 mg/m² pro Woche behandelt wurden. Eine Dosisanpassung aufgrund von Myelosuppression erfolgte bei 51 % der Patienten (Studie 2). In klinischen Studien mit NAVELBINE in einer Dosierung von 30 mg/m² pro Woche führte die Neutropenie bei 8 % der Patienten zu Krankenhausaufenthalten wegen Pyrexie und/oder Sepsis. Der Tod aufgrund von Sepsis trat bei 1 % der Patienten ein. Der Tiefpunkt der Neutropenie tritt zwischen 7 und 10 Tagen nach der Verabreichung auf, wobei sich die Neutropenie in der Regel innerhalb der folgenden 7 bis 14 Tage erholt.

Vor jeder Verabreichung von NAVELBINE ist das vollständige Blutbild zu kontrollieren. Verabreichen Sie NAVELBINE nicht an Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1.000 Zellen/mm³. Eine Anpassung der NAVELBINE-Dosierung sollte auf der Grundlage der am Behandlungstag ermittelten Neutrophilenzahlen erfolgen.

Lebertoxizität

Die arzneimittelinduzierte Leberschädigung, die sich durch erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin manifestiert, tritt bei Patienten auf, die NAVELBINE als Einzelwirkstoff und in Kombination mit zytotoxischen Wirkstoffen erhalten. Die Leberfunktion sollte vor Beginn der Behandlung mit NAVELBINE und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überprüft werden. Reduzieren Sie die Dosis von NAVELBINE für Patienten, die Erhöhungen des Gesamtbilirubins > 2 mal die obere Grenze der Norm entwickeln.

Schwere Verstopfung und Darmverschluss

Schwere und tödliche paralytische Ileus, Verstopfung, Darmverschluss, Nekrose und Perforation treten bei Patienten auf, die NAVELBINE erhalten. Führen Sie eine prophylaktische Darmkur durch, um mögliche Verstopfung, Darmverschluss und/oder paralytischen Ileus zu vermindern, und berücksichtigen Sie dabei eine ausreichende Zufuhr von Ballaststoffen, Flüssigkeitszufuhr und die routinemäßige Verwendung von Stuhlweichmachern.

Paravasation und Gewebeschäden

Eine Paravasation von NAVELBINE kann zu schweren Reizungen, lokalen Gewebenekrosen und/oder Thrombophlebitis führen. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Paravasation auftreten, ist die Verabreichung von NAVELBINE sofort abzubrechen und die empfohlenen Behandlungsmaßnahmen einzuleiten.

Neurologische Toxizität

Sensorische und motorische Neuropathien, einschließlich schwerer Neuropathien, treten bei Patienten auf, die NAVELBINE erhalten. Überwachen Sie die Patienten auf neue oder sich verschlimmernde Anzeichen und Symptome einer Neuropathie, wie Parästhesie, Hyperästhesie, Hyporeflexie und Muskelschwäche, während Sie NAVELBINE erhalten. Setzen Sie NAVELBINE ab, wenn eine Neuropathie des CTCAE-Grades 2 oder höher vorliegt.

Pulmonale Toxizität und respiratorisches Versagen

Pulmonale Toxizität, einschließlich schwerer akuter Bronchospasmen, interstitieller Pneumonitis und akutem Atemnotsyndrom (ARDS), treten bei Patienten auf, die NAVELBINE erhalten. Interstitielle Pneumonitis und ARDS führten zu Todesfällen. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von interstitieller Pneumonitis und ARDS nach der Verabreichung von Vinorelbin betrug eine Woche (Bereich 3 bis 8 Tage). Unterbrechen Sie NAVELBINE bei Patienten, die unerklärliche Dyspnoe entwickeln oder Anzeichen einer pulmonalen Toxizität aufweisen. NAVELBINE sollte bei bestätigter interstitieller Pneumonitis oder ARDS dauerhaft abgesetzt werden.

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien und seinem Wirkmechanismus kann NAVELBINE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an Mäusen und Kaninchen wurde bei der Verabreichung von Vinorelbin in Dosen, die etwa dem 0,33- bzw. 0,18-fachen der humantherapeutischen Dosis entsprachen, eine embryonale und fetale Toxizität beobachtet.

Schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hinweisen. Empfehlen Sie Frauen im gebärfähigen Alter, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Empfehlen Sie Männern mit weiblichen Partnern im reproduktiven Alter, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Das karzinogene Potential von NAVELBINE wurde nicht untersucht. Vinorelbin beeinträchtigt nachweislich die Chromosomenzahl und möglicherweise die Chromosomenstruktur in vivo (Polyploidie in Knochenmarkzellen von chinesischen Hamstern und ein positiver Mikronukleustest bei Mäusen). Es war im Ames-Test nicht mutagen und lieferte nicht schlüssige Ergebnisse im Maus-Lymphom-TK-Locus-Assay.

Vinorelbin beeinträchtigte die Fruchtbarkeit nicht in statistisch signifikantem Ausmaß, wenn es Ratten entweder einmal wöchentlich (9 mg/m², etwa ein Drittel der menschlichen Dosis) oder abwechselnd täglich (4,2 mg/m², etwa das 0,14fache der empfohlenen menschlichen Dosis) vor und während der Paarung verabreicht wurde. Bei männlichen Ratten führte die Verabreichung von Vinorelbin zweimal wöchentlich über 13 bzw. 26 Wochen in einer Dosierung von 2,1 bzw. 7,2 mg/m² (etwa das 0,07- bzw. 0,24-fache der empfohlenen Humandosis) zu einer verminderten Spermatogenese und Prostata-/Seminalbläschensekretion.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien und seinem Wirkmechanismus kann NAVELBINE bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Die verfügbaren Humandaten sind unzureichend, um das arzneimittelassoziierte Risiko von schweren Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fötalen Ergebnissen zu bestimmen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an Mäusen und Kaninchen wurde bei der Verabreichung von Vinorelbin in Dosen, die etwa dem 0,33- bzw. 0,18-fachen der humantherapeutischen Dosis entsprachen, eine embryonale und fetale Toxizität beobachtet (siehe Daten). Schwangere Frauen sollten auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten

In einer Studie zur embryonal-fetalen Entwicklung von Mäusen war die Verabreichung einer Einzeldosis Vinorelbin in einer Dosierung von 9 mg/m² oder höher (etwa das 0,33-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf der Basis der Körperoberfläche) embryotoxisch und fetotoxisch. Vinorelbin war bei trächtigen Kaninchen embryotoxisch und fetotoxisch, wenn es alle 6 Tage während der Organogenese in einer Dosis von 5,5 mg/m² (etwa das 0,18-fache der empfohlenen Humandosis bezogen auf die Körperoberfläche) oder höher verabreicht wurde. Bei Dosen, die bei beiden Spezies keine maternale Toxizität verursachten, führte die Verabreichung von Vinorelbin zu einem verringerten Gewicht des Fötus und einer verzögerten Verknöcherung.

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Vinorelbin in der menschlichen Milch oder seine Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Vinorelbin bei gestillten Säuglingen wird Frauen geraten, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 9 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit NAVELBINE.

Verhütung

Frauen

NAVELBINE kann den Fötus schädigen, wenn es an schwangere Frauen verabreicht wird. Weisen Sie weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, dass sie während der Behandlung mit NAVELBINE und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden sollten.

Männer

NAVELBINE kann die Spermien schädigen. Empfehlen Sie Männern mit weiblichen Sexualpartnern im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit NAVELBINE und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Männer

Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann NAVELBINE die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen.

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NAVELBINE bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Ergebnisse einer einarmigen Studie mit NAVELBINE, das in einer Dosis von 33,75 mg/m² (bei 35 Patienten) oder in einer Dosis von 30 mg/m² (bei 11 Patienten) jede Woche über 6 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, verabreicht wurde, wurden ausgewertet (Kurse von 8 Wochen). Sechsundvierzig Patienten im Alter von 1 bis 25 Jahren (Median 11 Jahre) mit rezidivierenden soliden bösartigen Tumoren, darunter Rhabdomyosarkome oder undifferenzierte Sarkome (N=21 Patienten), Neuroblastome (N= 4 Patienten) und Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) (N=21 Patienten), wurden in die Studie aufgenommen. Die wichtigsten hämatologischen Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4 waren Neutropenie (70%) und Anämie (33%). Die wichtigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4 waren motorische (15%) oder kraniale (13%) Neuropathie, Hypoxie (13%) und Dyspnoe (11%). Ein objektives Ansprechen des Tumors wurde bei 2 von 21 Patienten mit Rhabdomyosarkom oder undifferenziertem Sarkom beobachtet. Bei Patienten mit ZNS-Tumoren (N=21) oder Neuroblastom (N=4) wurde kein objektives Tumoransprechen beobachtet.

Geriatrische Anwendung

Von den 769 Patienten, die NAVELBINE als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Cisplatin in den Studien 1, 2 und 3 erhielten, waren 247 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit, Wirksamkeit und den pharmakokinetischen Parametern zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Leberbeeinträchtigung

Der Einfluss von Leberbeeinträchtigungen auf die Pharmakokinetik von NAVELBINE wurde nicht untersucht, aber die Leber spielt eine wichtige Rolle beim Metabolismus von NAVELBINE. Erhöhte AST-Werte treten bei >60% der Patienten auf, die NAVELBINE als Einzelmittel erhalten (6% Grad 3-4). Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Reduzieren Sie die Dosis von NAVELBINE bei Patienten mit erhöhten Serum-Gesamtbilirubin-Konzentrationen .