Hormone und die pilosebaceous unit | Online Stream

Hormone sind Substanzen, die von Zellen produziert und freigesetzt werden, um andere Zellen zu beeinflussen. Die Hormonwirkung kann nach dem Ort der Zielzellen in fünf Kategorien eingeteilt werden: (1) endokrin: die Zielzellen sind von den produzierenden Zellen entfernt und werden über das zirkulierende Blut erreicht, (2) parakrin: die Zielzellen befinden sich in der Nähe der produzierenden Zellen, (3) juxtakrin: Die Zielzellen befinden sich in direkter Nachbarschaft zu den produzierenden Zellen und sind miteinander verbunden,1 (4) autokrin: Die Zielzellen sind die produzierenden Zellen selbst, aus denen die Hormone freigesetzt werden und zurückkehren, (5) intrakrin: Die Zielzellen sind auch die produzierenden Zellen, aber die synthetisierten Hormone entfalten ihre Wirkung ohne Freisetzung in das interzelluläre Kompartiment.2

Hormone können aufgrund ihrer chemischen Struktur klassifiziert werden: (1) Aminosäurederivate aus Tyrosin (z. B. Thyroxin, Epinephrin/Norepinephrin, Dopamin), aus Tryptophan (z. B. Serotonin, Melatonin) oder aus Histidin (Histamin); (2) Oligopeptidhormone (z. B. Oxytocin, Vasopressin), Polypeptid- oder Proteinhormone (z. B., α-Melanozyten-stimulierendes Hormon, Corticotropin-Releasing-Hormon, adrenocorticotropes Hormon), Glykoprotein-Hormone (z. B. luteinisierendes Hormon, humanes Choriongonadotropin); (3) Fettsäurederivate wie Steroidhormone (z. B. Testosteron (T), Estradiol) und Phospholipide (Prostaglandin E2 und Prostaglandin F2α). Schilddrüsenhormone werden üblicherweise von den Schilddrüsen produziert, Prostaglandine werden zunächst aus der Samenflüssigkeit isoliert, und die meisten Neuromediatoren werden zunächst im Nervensystem identifiziert. Hormone können nach den Zielorganen, auf die sie wirken, gruppiert werden, z. B. sind Androgene und Östrogene Sexualhormone, weil sie in erster Linie die Entwicklung und Funktion der Geschlechtsorgane beeinflussen. Es ist bekannt, dass Hormone mit identischem molekularem Aufbau der entsprechenden Rezeptoren in ihren Funktionen eng zusammenwirken, wie z. B. die Superfamilie der Steroidkernrezeptoren, die Steroidhormonrezeptoren, Schilddrüsenhormonrezeptoren, Retinoidrezeptoren, Vitamin-D-Rezeptoren und Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren umfasst. Diese konventionellen Konzepte der Hormonklassifizierung wurden jedoch durch die Identifizierung verschiedener Hormonquellen, die Vielfalt der Hormonwirkungen und die weite Verbreitung der Hormonrezeptoren erschwert. So wurde beispielsweise nachgewiesen, dass die menschliche Haut in der Lage ist, viele Steroidhormone und Neuromediatoren zu produzieren und inzwischen auch die entsprechenden Rezeptoren zu exprimieren.3-5 Es gibt umfangreiche experimentelle Belege für den Einfluss von Sexualhormonen auf die Immunität und die Entwicklung von Allergien6 sowie für die Wirkung von Neuromediatoren auf die Physiologie und Pathologie der Pilosebaceous Units.4,5 Die Hormonforschung in der Dermatologie, die als „Dermato-Endokrinologie“ bezeichnet wird, ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet: (1) die Haut ist per se ein endokrines Organ und kann verschiedene Hormone synthetisieren; (2) die Haut ist auch das Ziel von Hormonen und exprimiert viele weitere Hormonrezeptoren, die identifiziert worden sind; (3) die in oder von der Haut gebildeten Hormone können systemische Wirkungen ausüben; (4) die „intrakrine Wirkung“ ist sehr wichtig für die Hormonwirkungen auf die Haut, insbesondere bei Sexualhormonen.7

In der Haut ist die Pilosebaceous Unit die Hauptfabrik für die Hormonproduktion.3 Darüber hinaus haben die Komplexität des Haarkleides und die aktive Lipogenese der Talgdrüsen die Untersuchung der Expression verschiedener Hormonrezeptoren in der Pilosebaceous Unit angeregt. Tabelle 1 fasst den derzeitigen Kenntnisstand über die Expression verschiedener Hormone und ihrer Rezeptoren in der Pilosebaceous Unit auf der Grundlage der chemischen Struktur der Hormone zusammen.8-73 Zwischen Talgdrüsen und Haarfollikeln gibt es sowohl Überschneidungen als auch Diskrepanzen. Am besten untersucht sind Steroidhormone, ihre Releasing-Hormone und Retinoide. Rasch wachsende Erkenntnisse wurden durch Studien über Neuromediatoren und Phospholipide (Eicosanoide) gewonnen. Von großem Potenzial ist die Erforschung der Rolle von Fettgewebshormonen oder Adipokinen in der Sebocytenbiologie.74 Über die Expression von exokrinen Hormonen in der pilosebaceous unit ist nicht viel bekannt.

Androgene gehören zu den am besten untersuchten Hormonen der Hautbiologie. Die klassischen androgenabhängigen Dermatosen, Akne, androgenetische Alopezie (AGA), Seborrhoe und Hirsutismus, gehören zu den häufigsten Hautkrankheiten. Die menschlichen Talgdrüsen und Haarfollikel sind mit allen notwendigen Enzymen für die Biosynthese und den Stoffwechsel von Androgenen ausgestattet. Androgene können über einen de novo Syntheseweg aus Cholesterin zu T und Dihydrotestosteron (DHT) oder/und über einen Abkürzungsweg aus dem zirkulierenden Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) gebildet werden.75 Vier „vorgelagerte“ Enzyme, darunter das steroidogene akute regulatorische Protein (StAR), das Cytochrom P450-Enzym zur Spaltung der Cholesterin-Seitenkette (P450scc) und die Cytochrom P450 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase (P450c17) sowie die Steroid-3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3β-HSD) sind für die frühen Schritte der Androgenese von Cholesterin zu DHEA verantwortlich, während vier weitere „nachgeschaltete“ Enzyme, darunter Steroidsulfatase und 5α-Reduktase, für die Bildung von DHT aus DHEAS arbeiten, um die androgene Wirkung zu verstärken, oder 3α-HSD und Aromatase funktionieren, um den Androgenspiegel zu senken.

DHT wird unter der Einwirkung von 5α-Reduktase aus T umgewandelt, und beide binden an denselben Androgenrezeptor (AR).76 Die kutane Expression von AR wurde hauptsächlich in epidermalen Keratinozyten, Talgdrüsen und Haardermalpapillenzellen (DPC) nachgewiesen, mit eingeschränkter Expression in dermalen Fibroblasten, Schweißdrüsenzellen, Endothelzellen und genitalen Melanozyten.49,50 In den Talgdrüsen wurde AR nur in den basalen, früh differenzierten Sebozyten nachgewiesen. Über das genaue Muster der AR-Expression in menschlichen Haarfollikeln gibt es widersprüchliche Daten, insbesondere in Bezug auf die Expression in der okzipitalen Kopfhaut.77,78 Die AR-Expression wurde hauptsächlich in den DPC gefunden, aber nicht in den Keratinozyten der äußeren Wurzelscheide (einschließlich der Wulstbereiche, die die Haarstammzellen enthalten sollen) und der inneren Wurzelscheide.79 Andererseits wurden in den DPC von kahl werdenden Haarfollikeln höhere AR-Konzentrationen nachgewiesen als in nicht kahl werdender Kopfhaut.80

Studien über die androgene Wirkung auf die Aknebildung haben sich hauptsächlich auf die Talgproduktion konzentriert, die der Prozess der Sebozytendifferenzierung und Lipogenese ist. In Primärkulturen menschlicher Sebozyten zeigten sowohl T als auch DHT eine stimulierende Wirkung auf die Proliferation von Sebozyten, obwohl die In-vitro-Wirkung in den meisten Studien meist oberhalb der physiologischen Konzentration beobachtet wurde.81,82 In Talgdrüsenorgan-Kulturen zeigten T und DHT in physiologischen Konzentrationen keine oder eine hemmende Wirkung auf die Zellteilungsraten oder die Lipogenese.83 Die Kombination von T und Linolsäure zeigte jedoch eine synergistische Wirkung auf die Lipidsynthese in SZ95-Sebocyten.84 Andererseits bleibt zu klären, ob die im follikulären Infrainfundibulum nachgewiesene höhere Aktivität der Typ I 5α-Reduktase mit der abnormen Hyperproliferation/Dyskeratinisierung von Keratinozyten in dieser Region zusammenhängt, die zur Bildung von Mikrokomedonen führt.85 Es lohnt sich zu untersuchen, ob Androgene auch die Entzündung und Narbenbildung während der Akneentwicklung beeinflussen können.

AGA kann als DHT-abhängiger Prozess mit kontinuierlicher Miniaturisierung der androgenempfindlichen Haarfollikel in der frontoparietalen Kopfhaut definiert werden. Da jedoch die meisten Männer mit AGA, ähnlich wie Männer mit Akne, normale zirkulierende Androgenspiegel aufweisen, wird angenommen, dass der „kutane Hyperandrogenismus“ durch (1) eine Überproduktion von Androgenen in den pilosebaceous Einheiten aufgrund einer verstärkten Expression und Aktivität von androgenen Enzymen oder/und (2) eine Überexpression oder Hyperreaktivität von Androgenrezeptoren verursacht wird. Ersteres wird durch die erhöhte Expression und Enzymaktivität von StAR, 3β-HSD, 17β-HSD und 5β-Reduktase unterstützt, die zu hohen follikulären DHT-Spiegeln führen.75,86,87 Darüber hinaus zeigten Studien zur kutanen Expression geschlechtsbestimmender Gene, die die Steroidogenese regulieren, signifikant höhere Proteinkonzentrationen von DAX-1, SRY und WT-1 in der kahlen fronto-parietalen Kopfhaut im Vergleich zur okzipitalen Kopfhaut, wobei nur die SRY-Expression eine positive Korrelation mit dem Schweregrad der Kahlheit nach der Norwood-Hamilton-Klassifikation zeigte.88 Andererseits wurden in den DPC der kahlen Haarfollikel höhere AR-Werte gefunden als in denen der nicht kahlen Kopfhaut,80 und es wurde angenommen, dass ein AR-Polymorphismus eine Anfälligkeit für AGA verleiht.89 Hochinteressant sind die regionalen Unterschiede beim kutanen Hyperandrogenismus: (1) Menschen mit Akne haben möglicherweise keine AGA und umgekehrt; (2) AGA betrifft fast ausschließlich die frontoparietale Kopfhaut, wobei die okzipitale Kopfhaut verschont bleibt; (3) Akne-Läsionen verlagern sich tendenziell von der Stirn/Wangen bei pubertärer Akne in die unteren Gesichts-/Submandibularregionen bei Akne tarda. Es gibt einige Erklärungen für die widersprüchlichen Androgenwirkungen auf Haarfollikel an verschiedenen anatomischen Stellen oder zwischen Männern mit und ohne AGA: (1) Abwesenheit von AR in DPC aus der okzipitalen Kopfhaut;90 (2) die Expression des AR-Koaktivators war höher in DPC aus Bart und kahler Kopfhaut, aber niedriger in Zellen aus der okzipitalen Kopfhaut;91 (3) Androgen stimulierte die Proliferation von Keratinozyten, die mit Bart-DPC kokultiviert wurden, signifikant über den insulinähnlichen Wachstumsfaktor I, während die hemmende Wirkung von Androgen auf das Wachstum von Keratinozyten, die mit DPC von AGA kokultiviert wurden, durch TGFβ1 auf parakrine Weise vermittelt wurde;92 (4) Unterschiede in der Expression spezifischer Biomarker in Bart- und Kopfhaut-DPC;93 (5) Kopfhaut-DPC;93 (5) höhere Konzentrationen von DHT und T könnten Apoptose in menschlichen DPC aus nicht bärtiger Hinterkopfhaut verursachen;94 (6) eine signifikante Unterdrückung der Wnt-Signal-vermittelten Transkription als Reaktion auf DHT-Behandlung wurde nur in DP-Zellen von AGA-Patienten beobachtet.95

Die Situation bei Frauen ist viel komplizierter; eine Hyperandrogenämie findet sich bei etwa 50% der Frauen mit nur leichtem Hirsutismus und bei 33% mit nur leichter Akne.87 Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Akne und anderen klinischen oder labortechnischen Markern der Androgenität bei Frauen, was darauf hindeutet, dass in den meisten Fällen andere Faktoren als eine Hyperandrogenämie für die Entwicklung von Akne notwendig sind.9799 Es ist weithin anerkannt, dass die weibliche AGA das weibliche Gegenstück zur männlichen AGA darstellt und dass sie ähnliche Veränderungen in der Histologie (Miniaturisierung der Haarfollikel) und Biochemie (erhöhte DHT-Spiegel in der betroffenen Kopfhaut) aufweisen. Es gibt jedoch einige Hinweise, die darauf hindeuten, dass es sich um unterschiedliche Entitäten handelt, und die die Rolle der Androgene in Frage stellen;100 (1) eine junge Frau mit Hypopituitarismus wies typische klinische und histologische Merkmale einer weiblichen AGA auf, ohne dass zirkulierende Androgene nachweisbar waren;101 (2) die Wirksamkeit einer Antiandrogentherapie bei weiblicher AGA ist im Vergleich zum männlichen Gegenstück bescheiden; (3) AGA kann bei Kindern vor der Pubertät auftreten.102 Eine kürzlich durchgeführte genomweite Studie ließ sogar Zweifel an der allmächtigen Rolle des Androgens bei der männlichen AGA aufkommen.103

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die menschliche pilosebaceous Einheit eine Vielzahl von Aminosäure-, Oligopeptid-, Polypeptid-/Protein-, Glykoprotein-, Lipid-/Phospholipid-Hormonen und Retinoiden synthetisieren kann, die auf einem parakrinen, autokrinen und intrakrinen Weg wirken können. In der Pilosebacea gibt es verschiedene Hormonrezeptoren, die die von anderen endokrinen Organen freigesetzten zirkulierenden Botschaften aufnehmen und mit ihnen interagieren. Daher kann die menschliche Pilosebaceous Unit als ideales Modell für dermato-endokrinologische Studien dienen. In Korrelation mit klinischen Beobachtungen sind weitere molekulare Studien erforderlich, um die Funktion und Interaktion der verschiedenen identifizierten Hormone/Hormonrezeptoren bei der Pathogenese von Hautkrankheiten zu verstehen.