1000 Ways to Die adopta un enfoque de humor negro irónico sobre la muerte a través de su presentación de historias derivadas tanto de los mitos como de la ciencia, y el programa hace un uso liberal de la licencia artística para embellecer o cambiar significativamente las circunstancias de los incidentes de la vida real que resultaron en la muerte para un mayor valor de entretenimiento. No sólo se cambian los nombres, sino también gran parte de los lugares, las fechas y el contexto. Cuatro excepciones notables son las descripciones precisas de las muertes de Harry Houdini, Jack Daniel, Mary Mallon y Sigurd Eysteinsson, aunque la muerte de este último fue descrita como ocurrida en Noruega pero en realidad ocurrió en Escocia.
Un motivo que se repite con frecuencia es el de las decisiones de individuos antipáticos o poco inteligentes que se vuelven en su contra y les causan la muerte.
Algunas de las muertes se asemejan a hechos de la vida real en los que se basan, por ejemplo, la muerte nº 197 – «Dead Eye» se basó en la muerte de Jon Desborough en la vida real.
Algunas se toman enormes licencias poéticas con la verdad. Por ejemplo, la muerte nº 692 – «Gone Fission», una historia de dos desventurados terroristas yemeníes en 2009, que intentan de forma inverosímil construir una bomba atómica, se basó en el accidente real del Demon Core en el que participó el científico estadounidense Harry Daghlian en 1945.
Algunas de las historias incluyen elementos de verdad, por ejemplo la nº 396 – «Onesie & Donesie», en la que un presentador de una cadena de televisión de compras, propenso a los accidentes, resulta herido por el derrumbe de una escalera, apuñalado por la punta de una katana rota y, finalmente, muere quemado al incendiarse un onesie que llevaba puesto. El derrumbe de la escalera le ocurrió a Harold McCoo en la Cable Value Network en 1988, aunque resultó ileso. El incidente de la katana le ocurrió a Shawn Leflar en el programa The Knife Collector’s Show de Shop at Home Network en 2001. Sin embargo, la tercera parte de la historia es inventada.
El programa está lleno de humor negro (sobre todo en la narración) que atempera el tema, por lo demás sombrío, de la muerte. Retrata las muertes utilizando recreaciones en vivo de los hechos junto con testimonios de expertos y, a veces, de testigos, utilizando también animaciones gráficas de imágenes generadas por ordenador, similares a las utilizadas en el popular programa de televisión CSI, para ilustrar las formas en que las personas han muerto, similares a los «movimientos de rayos X» del reboot de 2011 de Mortal Kombat y Mortal Kombat X, debido a que muestran huesos fracturados y órganos dañados. Una narración proporciona información de fondo dentro de cada historia de muerte, que todas terminan con títulos que son juegos de palabras populares.