EFECTOS ADVERSOS
Los acontecimientos adversos más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), fiebre y escalofríos, fatiga, debilidad, infección, neumonía, tos, náuseas, vómitos y diarrea. Otros acontecimientos notificados con frecuencia son malestar general, mucositis y anorexia. Se han producido infecciones oportunistas graves (como la reactivación viral latente, el virus del herpes zoster, el virus de Epstein-Barr y la leucoencefalopatía multifocal progresiva) en pacientes con LLC tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN. Los acontecimientos adversos y aquellas reacciones que están más claramente relacionadas con el medicamento se ordenan a continuación según el sistema corporal.
Sistemas hematopoyéticos
Se notificaron acontecimientos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y/o anemia) en la mayoría de los pacientes con LLC tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN. Durante el tratamiento con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN de 133 pacientes con LLC, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a menos de 500/mm³ en el 59% de los pacientes, la hemoglobina disminuyó respecto a los valores previos al tratamiento en al menos 2 gramos por ciento en el 60%, y el recuento de plaquetas disminuyó respecto a los valores previos al tratamiento en al menos el 50% en el 55%. La mielosupresión puede ser grave, acumulativa y puede afectar a múltiples líneas celulares. Se produjo una fibrosis de la médula ósea en un paciente con LLC tratado con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN.
En la vigilancia posterior a la comercialización se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de la médula ósea trilineal con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte. La duración de la citopenia clínicamente significativa en los casos notificados ha oscilado entre aproximadamente 2 meses y aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados como en los no tratados.
Se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y a veces mortales como anemia hemolítica, trombocitopenia autoinmune/púrpura trombocitopénica (PTI), síndrome de Evans y hemofilia adquirida en pacientes que reciben FLUDARA PARA INYECCIÓN (ver sección ADVERTENCIAS). La mayoría de los pacientes a los que se les volvió a administrar FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico.
En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, principalmente asociados a un tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa o irradiación.
Infecciones
Se han notificado infecciones graves y a veces mortales, incluyendo infecciones oportunistas y reactivaciones de infecciones víricas latentes como VZV (herpes zóster), virus de Epstein-Barr y virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva) en pacientes tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN.
Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB) en pacientes tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN.
En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. La mayoría de los casos tuvieron un desenlace fatal. Muchos de estos casos fueron confundidos por la quimioterapia previa y/o concurrente. El tiempo de aparición ha variado desde unas pocas semanas hasta aproximadamente un año después de iniciar el tratamiento.
De los 133 pacientes adultos con LLC en los dos ensayos, hubo 29 muertes durante el estudio, de las cuales aproximadamente el 50% se debieron a una infección.
Síndrome metabólico
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN. Esta complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hipercalemia, hematuria, cristaluria de urato e insuficiencia renal. La aparición de este síndrome puede ser anunciada por dolor en el costado y hematuria.
Sistema nervioso (ver sección ADVERTENCIAS)
Se ha producido debilidad objetiva, agitación, confusión, convulsiones, alteraciones visuales, neuritis óptica, neuropatía óptica, ceguera y coma en pacientes con LLC tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN a la dosis recomendada. Se ha observado neuropatía periférica en pacientes tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN y se notificó un caso de caída de muñeca. Se han notificado otros casos de hemorragia cerebral, aunque se desconoce la frecuencia.
Sistema pulmonar
La neumonía, una manifestación frecuente de infección en pacientes con LLC, se produjo en el 16% y el 22% de los tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN en los estudios MDAH y SWOG, respectivamente. Se han observado reacciones de hipersensibilidad pulmonar a FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN caracterizadas por disnea, tos e infiltrado pulmonar intersticial.
En la experiencia posterior a la comercialización, se han observado casos de toxicidad pulmonar grave con el uso de FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN que dieron lugar a SDRA, dificultad respiratoria, hemorragia pulmonar, fibrosis pulmonar, neumonitis e insuficiencia respiratoria. Después de excluir un origen infeccioso, algunos pacientes experimentaron una mejora de los síntomas con corticosteroides.
Sistema gastrointestinal
Se han notificado alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos, anorexia, diarrea, estomatitis y sangrado y hemorragia gastrointestinal en pacientes tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN. También se han notificado elevaciones de los niveles de enzimas pancreáticas.
Cardiovascular
Se han notificado frecuentemente edemas. Un paciente desarrolló un derrame pericárdico posiblemente relacionado con el tratamiento con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN. Se han notificado casos adicionales de insuficiencia cardíaca y arritmia, aunque la frecuencia es rara. No se consideraron otros acontecimientos cardiovasculares graves relacionados con el medicamento.
Sistema genitourinario
Se han notificado casos raros de cistitis hemorrágica en pacientes tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN.
Toxicidad cutánea
Se ha notificado toxicidad cutánea, consistente principalmente en erupciones cutáneas, en pacientes tratados con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN. Se han notificado eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pénfigo, con resultados fatales en algunos casos.
Neoplasias
Se ha notificado empeoramiento o reagudización de lesiones de cáncer de piel preexistentes, así como la aparición de nuevos cánceres de piel, en pacientes durante o después del tratamiento con FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN.
Trastornos hepatobiliares
Se han notificado elevaciones de los niveles de enzimas hepáticas.
Los datos de la siguiente tabla proceden de los 133 pacientes con LLC que recibieron FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN en los estudios MDAH y SWOG.
PORCENTAJE DE PACIENTES CON LLC QUE NOTIFICARON ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NO HEMATOLÓGICOS
| EVENTOS ADVERSOS | MDAH (N=101) | SWOG (N=32) |
| CUALQUIER EVENTO ADVERSO | 88% | 91% |
| CUERPO EN GENERAL | 72 | 84 |
| FIEBRE | 60 | 69 |
| ESCALOFRÍOS | 11 | 19 |
| FATIGA | 10 | 38 |
| INFECCIÓN | 33 | 44 |
| DOLOR | 20 | 22 |
| MALESTAR | 8 | 6 |
| DIAFORESIS | 1 | 13 |
| ALOPECIA | 0 | 3 |
| ANAFILAXIA | 1 | 0 |
| HEMORRAGIA | 1 | 0 |
| HIPERGLUCEMIA | 1 | 6 |
| DESHIDRATACIÓN | 1 | 0 |
| NEUROLÓGICA | 21 | 69 |
| DEBILIDAD | 9 | 65 |
| PARESTESIA | 4 | 12 |
| CEFALEA | 3 | 0 |
| ALTERACIÓN VISUAL | 3 | 15 |
| PÉRDIDA DE AUDICIÓN | 2 | 6 |
| TRASTORNO DEL SUEÑO | 1 | 3 |
| DEPRESIÓN | 1 | 0 |
| SÍNDROME CEREBELOSO | 1 | 0 |
| DETERIORO MENTACIÓN | 1 | 0 |
| PULMONAR | 35 | 69 |
| TOS | 10 | 44 |
| NEUMONÍA | 16 | 22 |
| DISNEA | 9 | 22 |
| SINUSITIS | 5 | 0 |
| FARINGITIS | 0 | 9 |
| INFECCIÓN RESPIRATORIA SUPERIOR | 2 | 16 |
| NEUMONITIS ALÉRGICA | 0 | 6 |
| EPISTAXIS | 1 | 0 |
| HEMOPTISIS | 1 | 6 |
| BRONQUITIS | 1 | 0 |
| HIPOXIA | 1 | 0 |
| GASTROINTESTINAL | 46 | 63 |
| NÁUSEASAA/VÓMITOS | 36 | 31 |
| DIARREA | 15 | 13 |
| ANOREXIA | 7 | 34 |
| ESTOMATITIS | 9 | 0 |
| HEMORRAGIA GI | 3 | 13 |
| ESOFAGITIS | 3 | 0 |
| MUCOSITIS | 2 | 0 |
| INSUFICIENCIA HEPÁTICA INSUFICIENCIA | 1 | 0 |
| PRUEBA DE FUNCIÓN HEPÁTICA ANORMAL | 1 | 3 |
| COLELITIASIS | 0 | 3 |
| ESTREÑIMIENTO | 1 | 3 |
| DISFAGIA | 1 | 0 |
| CUTÁNEA | 17 | 18 |
| ERUPCIÓN | 15 | 15 |
| PRURITO | 1 | 3 |
| SEBORREA | 1 | 0 |
| GENITOURINARIA | 12 | 22 |
| DISURIA | 4 | 3 |
| INFECCIÓN URINARIA | 2 | 15 |
| HEMATURIA | 2 | 3 |
| INSUFICIENCIA RENAL INSUFICIENCIA | 1 | 0 |
| PRUEBA DE FUNCIÓN RENAL ANORMAL | 1 | 0 |
| PROTEINURIA | 1 | 0 |
| VACILACIÓN | 0 | 3 |
| CARDIOVASCULAR | 12 | 38 |
| EDEMA | 8 | 19 |
| ANGINA | 0 | 6 |
| INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA | 0 | 3 |
| ARRITMIA | 0 | 3 |
| TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR | 0 | 3 |
| INFARTO DE MIOCARDIO INFARTO | 0 | 3 |
| TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA | 1 | 3 |
| FLEBITIS | 1 | 3 |
| ATAQUE ISQUÉMICO TRANSITORIO | 1 | 0 |
| ANEURISMA | 1 | 0 |
| ACCIDENTE CEREBROVASCULAR | 0 | 3 |
| MUSCULOESQUELÉTICO | 7 | 16 |
| MIALGIA | 4 | 16 |
| OSTEOPOROSIS | 2 | 0 |
| ARTRALGIA | 1 | 0 |
| TUMOR SÍNDROME DE LISIS | 1 | 0 |
Más de 3000 pacientes adultos recibieron FLUDARA (fludarabina) PARA INYECCIÓN en estudios de otras leucemias linfomas y otros tumores sólidos. El espectro de efectos adversos notificados en estos estudios fue consistente con los datos presentados anteriormente.
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