En 1276 Tommasa, la única hija de Gualtieri, conde de Palearia, Manoppello y otros castillos, se casó con Subiaco conde de Teate. Su única hija, María, se casó con Napoleone Orsini en 1340 y le aportó todas las posesiones y títulos de su madre. Napoleone Orsini adquirió a su manera grandes territorios en los Abruzos y llegó a ser conocido como el Conde de Manoppello, San Valentino y Palearia. Desde entonces la familia Orsini tuvo gran importancia en la historia de los Abruzos.
En 1405 los Orsini perdieron Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice y Manerio, esos feudos fueron vendidos a Chieti. Al año siguiente perdieron también Guardiagrele. En 1438 Niccolò Orsini (de Pier Giovanni Paolo, hijo de Napoleone III Orsini) fue el señor de Manoppello.En 1450 Orso Orsini, el último hermano vivo de Giovan Paolo, fue señor de Manoppello, y recibió del rey Alfonso d’Aragona también el Valle Siciliana y San Valentino.El gran condado de Manoppello incluía entonces también Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
En la segunda mitad del siglo XV los Orsini fueron considerados rebeldes y privados de sus feudos que fueron transferidos oficialmente a la ciudad de Chieti en 1470. Pardo Orsini pudo recuperar la posesión de sus feudos, pero finalmente los perdió de nuevo cuando Carlos VIII bajó a Italia en 1495. Sólo le quedó el Valle Siciliana y algunos feudos menores.
En 1523 también renunció finalmente al Valle Siciliana y se convirtió en partidario de Francisco I de Francia, en la lucha de este último rey con el emperador Carlos V. En 1527 Manoppello, durante algún tiempo de nuevo bajo los Orsini, volvió a manos de sus rivales, los Colonna. Los Orsini se quedaron con Guardiagrele y algunos otros feudos. Camilo Pardo Orsini se retiró a la vida privada en Roma, donde murió el 27 de marzo de 1553. La línea Orsini de Manoppello y Valle Siciliana se extinguió con su muerte.