Implante de buprenorfina (Probuphine) e inyectable de liberación prolongada (Sublocade)

Número: 0910

Política

Aetna considera que el implante de Probuphine (buprenorfina) para administración subdérmica es médicamente necesario para el tratamiento de mantenimiento de la dependencia de opiáceos en personas que han alcanzado y mantenido una estabilidad clínica prolongada con dosis bajas a moderadas de un producto que contiene buprenorfina transmucosa (es decir.e., dosis de no más de 8 mg al día de Subutex (buprenorfina) o Suboxone (buprenorfina y naloxona) comprimidos sublinguales o equivalente genérico), cuando Probuphine se utiliza como parte de un programa de tratamiento completo que incluye asesoramiento y apoyo psicosocial.

Aetna considera que el implante de buprenorfina es experimental y está en fase de investigación para las personas que se incorporan por primera vez al tratamiento y para las personas que no han logrado y mantenido una estabilidad clínica prolongada, mientras se mantienen con buprenorfina 8 mg al día o menos de Subutex o Suboxone comprimidos sublinguales o equivalente genérico.

Aetna considera que Sublocade (buprenorfina), inyectable una vez al mes, es médicamente necesario para el tratamiento del trastorno por consumo de opiáceos (OUD) de moderado a grave en personas que han iniciado el tratamiento con un producto que contiene buprenorfina transmucosa y han estado en una dosis estable de tratamiento con buprenorfina durante un mínimo de siete días, cuando Sublocade se utiliza como parte de un programa de tratamiento completo que incluye asesoramiento y apoyo psicosocial.

Aetna considera que el implante de buprenorfina y el inyectable de una vez al mes son experimentales y están en investigación para todas las demás indicaciones.

Antecedentes

Probufina contiene buprenorfina, un agonista parcial de los opioides, y está aprobada por la U.UU (FDA) para el tratamiento de mantenimiento de la dependencia de opiáceos en pacientes que han alcanzado y mantenido una estabilidad clínica prolongada con dosis bajas o moderadas de un producto transmucoso que contiene buprenorfina. Los implantes de probufina están disponibles en forma de implantes de etileno-acetato de vinilo de 26 mm de longitud y 2,5 mm de diámetro. Un implante de probufina contiene 74,2 mg de buprenorfina y está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la dependencia de opiáceos en pacientes que han alcanzado y mantenido una estabilidad clínica prolongada con dosis bajas o moderadas de un producto que contenga buprenorfina por vía transmucosa (es decir, dosis de no más de 8 mg al día de Subutex o Suboxone comprimido sublingual o equivalente genérico). Se insertan cuatro implantes de probufina en la parte superior del brazo durante un curso de tratamiento de seis meses y se retiran al final del período de seis meses. Los implantes de probufina no están indicados para los nuevos participantes en un programa de tratamiento. Probuphine tampoco está indicado para pacientes que no hayan logrado una estabilidad clínica sostenida prolongada mientras se mantienen con 8 mg al día o menos de un comprimido sublingual de Subutex o Suboxone o un equivalente genérico (Braeburn Pharms, 2016).

La aprobación de la FDA para el implante de probufina especificaba las siguientes advertencias y precauciones: pueden producirse complicaciones graves por la inserción y extracción, se puede abusar de la buprenorfina de forma similar a otros opioides, se ha producido depresión respiratoria y muerte sobre todo con la administración intravenosa, se espera un síndrome de abstinencia neonatal de opioides secundario al uso prolongado durante el embarazo, puede producirse insuficiencia suprarrenal, puede producirse una exposición pediátrica no intencionada si el implante sobresale o se sale, pueden producirse síntomas de abstinencia con la interrupción brusca y riesgo de hepatitis. Se requiere supervisión clínica para los pacientes que utilizan implantes de probufina, incluyendo el examen del sitio una semana después de la inserción, y luego no menos de una vez al mes, incluyendo asesoramiento continuo y apoyo psicosocial. Hay que tener en cuenta que la inserción y la retirada del Probuphine se asocia con el riesgo de migración del implante, protrusión, expulsión y daño nervioso resultante del procedimiento, y que el Probuphine sólo está disponible a través de un programa restringido llamado programa REMS de Probuphine. Los proveedores deben completar un programa de formación en vivo antes de prescribir Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) realizaron un estudio abierto de 6 meses en 12 pacientes adictos a la heroína en tres centros de tratamiento en Australia. El objetivo de este estudio era evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de 2 o 4 dosis de Probuphine en pacientes a los que se les había cambiado la dosis diaria de probuphrine sublingual. La dosis dependía de la buprenorfina básica diaria de mantenimiento de 8 o 16 mg. No se retiró ningún sujeto, pero se perdió el seguimiento de 1 paciente al final del periodo de estudio de 6 meses. Los resultados mostraron que los implantes de Probuphine proporcionaron una administración continua y estable durante los 6 meses del estudio. En general, el 66% de los autoinformes sobre el uso de heroína fueron negativos, el 28% indicó el uso de heroína y el 6% informó del uso de otros opioides. Tres sujetos del estudio en el grupo de 2 implantes y 4 en el grupo de 4 implantes recibieron buprenorfina sublingual como medicina de rescate para la abstinencia durante una media de 4,8 +/- 5,1 días de un total de 168 +/- 4,6 días de implante. No se produjeron acontecimientos adversos graves ni muertes durante el transcurso del estudio. Aunque se trataba de un estudio a pequeña escala, estos resultados animaron a seguir investigando sobre el uso de los implantes de probufina.

Ling et al (2011) señalaron que Probuphine alivia la necesidad de una dosis diaria y proporciona de forma fiable un nivel sanguíneo sostenido y constante durante los seis meses de implantación. Señalaron un estudio anterior de Ling et al que era un ensayo controlado con placebo en 164 pacientes que mostraba un menor uso de opioides en los pacientes de Probuphrine que en los controles y una mejor retención. También señalaron que, aunque en ese momento se estaban llevando a cabo ensayos de fase III para la solicitud de nuevo fármaco de la FDA, hubo hallazgos estadísticamente significativos en cuanto a los porcentajes de muestras de orina que dieron negativo para el consumo de opioides durante el período de estudio de 24 semanas (p<,0001).

Rosenthal et al (2016) indicaron que la eficacia del tratamiento con buprenorfina de la dependencia de opioides está limitada por la adherencia subóptima a la medicación, el abuso y la desviación. Los autores realizaron un estudio para determinar si los implantes de buprenorfina de 6 meses no son inferiores a la buprenorfina sublingual diaria como tratamiento de mantenimiento para pacientes dependientes de opioides con abstinencia estable que fue diseñado como un estudio ambulatorio, aleatorizado, controlado activamente, de 24 semanas, doble ciego y doble simulación. Los participantes fueron aleatorizados para recibir buprenorfina sublingual más 4 implantes de placebo o placebo sublingual más cuatro implantes de clorhidrato de buprenorfina de 80 mg (eficacia prevista, 24 semanas). A los pacientes externos se les prescribió buprenorfina sublingual diaria durante 6 meses o más, estaban abstinentes mientras tomaban 8 mg/día o menos de buprenorfina sublingual durante 90 días o más, y su médico determinó que estaban clínicamente estables. El estudio incluyó a 177 participantes (edad media, 39 años; 40,9% mujeres), 90 de los cuales fueron asignados al azar a buprenorfina sublingual con implantes de placebo y 87 a implantes de buprenorfina con placebo sublingual. Durante los 6 meses del estudio, 72 de los 84 (85,7%) que recibieron implantes de buprenorfina y 64 de los 89 (71,9%) que recibieron buprenorfina sublingual mantuvieron la abstinencia de opiáceos (cociente de riesgo, 13,8; IC del 95%, 0,018-0,258; p = 0,03). Se produjeron acontecimientos adversos no relacionados con el implante y relacionados con el implante en el 48,3% y el 23% del grupo de implantes de buprenorfina y en el 52,8% y el 13,5% de los participantes del grupo de buprenorfina sublingual, respectivamente. Los investigadores concluyeron que entre los adultos con dependencia de opiáceos que mantenían la abstinencia con una dosis estable de buprenorfina sublingual, el uso de implantes de buprenorfina en comparación con la continuación de la buprenorfina sublingual no dio lugar a una probabilidad inferior de seguir respondiendo. Sin embargo, los investigadores también señalaron que la población del estudio tenía una tasa de respuesta excepcionalmente alta en el grupo de control, y se necesitan más estudios en poblaciones más amplias para evaluar la eficacia en otros entornos.
Sublocade es un producto combinado de fármaco y dispositivo que utiliza buprenorfina y el sistema de administración Atrigel en una jeringa precargada. Un profesional sanitario lo inyecta por vía subcutánea como solución, y el sistema de administración forma un depósito sólido, o depósito, que contiene buprenorfina. Tras la formación inicial del depósito, la buprenorfina se libera por la biodegradación del mismo. En los ensayos clínicos, Sublocade proporcionó niveles plasmáticos terapéuticos sostenidos de buprenorfina durante el intervalo de dosificación de un mes.

La seguridad y la eficacia de Sublocade se evaluaron en dos estudios clínicos (un estudio de eficacia y seguridad doble ciego de fase 3 (13-0001, NCT02357901) y un estudio de bloqueo de opioides (13-0002, NCT02044094) en adultos con un diagnóstico de trastorno por uso de opioides (OUD) de moderado a grave que iniciaron el tratamiento con una película sublingual de buprenorfina/naloxona (absorbida bajo la lengua). Una vez que se determinó que la dosis era estable, los pacientes recibieron Sublocade por inyección. La respuesta a los tratamientos asistidos con medicación se midió mediante un cribado de drogas en orina y un autoinforme sobre el consumo de opioides ilícitos durante el periodo de tratamiento de seis meses. Los resultados indicaron que los pacientes tratados con Sublocade tuvieron más semanas sin análisis de orina positivos o autoinformes de consumo de opioides, y una mayor proporción de pacientes no tuvieron evidencia de consumo de opioides ilícitos a lo largo del período de tratamiento, en comparación con el grupo de placebo.

En el estudio 13-0002, NCT02044094, se evaluó el bloqueo de opioides el bloqueo de los efectos subjetivos de los opioides, la FC y la seguridad de las inyecciones SC de SUBLOCADE en 39 sujetos con EUD (que no buscaban tratamiento). El efecto máximo (Emax) de la medición de la Escala Visual Analógica (EVA) «Drug Liking» tras la provocación con inyecciones IM. de 6 mg y 18 mg de hidromorfona (HM) no fue inferior (es decir, se demostró que no era sustancialmente más agradable) en comparación con el Emax de la EVA «Drug Liking», medido tras la provocación con placebo (en las semanas 1 a 4 tras la primera inyección de 300 mg de SUBLOCADE). El margen de no inferioridad (NI), la mayor diferencia permitida para que la EAV de 6 o 18 mg de HM supere a la EAV de placebo (la máxima EAV registrada tras la inyección IM de 0 mg de HM) antes de ser considerada significativa, se fijó en 20. Basándose en la comparación con la respuesta histórica a los agonistas opioides en sujetos no bloqueados, se consideró que una diferencia de menos de 20 puntos (en una escala unipolar) entre la respuesta máxima media a la hidromorfona y la respuesta máxima media al placebo para el mismo desafío indicaba un bloqueo casi completo. Las 12 semanas del periodo de tratamiento demostraron un bloqueo tanto para 6 mg como para 18 mg tras las inyecciones de SUBLOCADE. Sin embargo, se puede observar una amplia variación en las mediciones aisladas de los sujetos individuales. A modo de comparación, las dosis de estabilización de buprenorfina SL en la semana 0 no proporcionaron un bloqueo completo a 18 mg de HM. El bloqueo completo continuó a lo largo de las 8 semanas de observación que siguieron a la segunda inyección de SUBLOCADE.

En el estudio 13-0001, NCT02357901, se evaluó la eficacia de SUBLOCADE para el tratamiento del trastorno por consumo de opiáceos en un ensayo multicéntrico de fase 3, de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes que buscaban tratamiento y que cumplían los criterios del DSM-5 para el trastorno por consumo de opiáceos moderado o grave. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los siguientes regímenes de dosificación: 6 dosis de 300 mg una vez al mes, 2 dosis de 300 mg una vez al mes seguidas de 4 dosis de 100 mg una vez al mes, o 6 inyecciones SC de placebo una vez al mes. Todas las dosis fueron administradas por un médico o una persona designada adecuadamente y estuvieron separadas por 28 ± 2 días. Además de la medicación del estudio, todos los sujetos recibieron apoyo psicosocial guiado manualmente al menos una vez a la semana (asesoramiento individual sobre medicamentos = IDC). Antes de la primera dosis, se inició el tratamiento con SUBOXONE® (buprenorfina/naloxona) película sublingual (SUBOXONE SL Film); las dosis se ajustaron de 8/2 mg a 24/6 mg al día durante un período de 7-14 días. Los pacientes fueron asignados al azar a la inyección de SUBLOCADE o al placebo después de que los antojos y los síntomas de abstinencia estuvieran clínicamente controlados. Después de la aleatorización, no se permitió la dosificación suplementaria con SUBOXONE SL Film durante el estudio. La eficacia se evaluó a lo largo de las semanas 5 a 24 sobre la base de análisis semanales de drogas en orina combinados con el uso autoinformado de opioides ilícitos. Se aplicó un «período de gracia» durante las semanas 1 a 4 para permitir que los pacientes se estabilizaran en el tratamiento. Durante este periodo, el consumo de opioides, si se produjo, no se tuvo en cuenta en el análisis. Las muestras de cribado de drogas en orina que faltaban y/o los autoinformes durante las Semanas 5-24 se contaron como positivos para opioides ilícitos.

Un total de 504 pacientes fueron aleatorizados 4:4:1:1 . Basándose en la función de distribución acumulativa (FDC) del porcentaje de muestras de orina negativas para opioides ilícitos combinadas con autoinformes negativos para el consumo de opioides ilícitos recogidos desde la Semana 5 hasta la Semana 24, independientemente de la dosis, SUBLOCADE fue superior al grupo de placebo con significación estadística. La proporción de pacientes que lograron el éxito del tratamiento (definido como pacientes con ≥80% de semanas libres de opioides) fue estadísticamente significativa más alta en ambos grupos que recibieron SUBLOCADE en comparación con el grupo placebo (28,4% , 29,1% , 2% ).

Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con Sublocade incluyen estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, somnolencia, dolor en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección y pruebas de función hepática anormales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sublocade en niños o adolescentes menores de 17 años. Los estudios clínicos de Sublocade no incluyeron participantes mayores de 65 años. Sublocade tiene una advertencia en el recuadro que incluye los riesgos de la autoadministración intravenosa. Si el producto se administrara por vía intravenosa en lugar de subcutánea, la masa sólida podría causar oclusión, daño tisular o embolia, lo que puede provocar la muerte. Sublocade debe prescribirse y dispensarse como parte de una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) para garantizar que el producto no se distribuya directamente a los pacientes. Sublocade se suministrará a los profesionales de la salud a través de un programa restringido, administrado únicamente por profesionales de la salud en un entorno de atención sanitaria, y requerirá que los centros de atención sanitaria y las farmacias que dispensen Sublocade completen un formulario de inscripción que certifique que cuentan con procedimientos para garantizar que Sublocade se dispensa únicamente a los profesionales de la salud y no directamente a los pacientes.

La FDA está requiriendo estudios posteriores a la comercialización para evaluar qué pacientes se beneficiarían de un régimen de dosificación más alto, para determinar si Sublocade puede iniciarse de forma segura sin un período de estabilización de la dosis de buprenorfina sublingual, evaluar la viabilidad de administrar Sublocade con un intervalo entre dosis más largo que una vez al mes y determinar un proceso para la transición de los pacientes con estabilidad a largo plazo en una dosis de buprenorfina transmucosa a una dosis mensual de Sublocade sin el uso de una dosis más alta durante los dos primeros meses de tratamiento (dosis de carga).

Rosenthal (2019) afirmó que las formulaciones de buprenorfina de liberación prolongada para el tratamiento del OUD ofrecen ventajas significativas sobre las vías de administración sublingual y bucal tradicionales. Las ventajas comparativas para el tratamiento de pacientes individuales incluyen una farmacocinética más consistente y un rango predecible de niveles plasmáticos; una exposición prolongada al tratamiento en estado estable, con una disminución del riesgo de recaída y de sobredosis de opioides; la eliminación del control directo del paciente que reduce la falta de adherencia; y un intervalo más amplio en el que se puede puentear con seguridad la continuación del tratamiento. Las ventajas a nivel de la población incluyen la reducción del riesgo de desviación y de exposición accidental e intoxicación; además, dado que el tratamiento con buprenorfina reduce la mortalidad por todas las causas y por sobredosis, la mejora de la duración de la exposición al tratamiento con buprenorfina puede reducir las transiciones del uso de analgésicos con receta al uso de opiáceos ilícitos.

Chappuy y sus colegas (2020) señalaron que la buprenorfina y la metadona son los dos principales tratamientos con agonistas opiáceos aprobados para la EOD. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opioides mu, que hasta ahora sólo estaba disponible en forma sublingual. En la práctica, el uso de la buprenorfina es más suave que el de la metadona, e induce menos riesgos de sobredosis. Sin embargo, la buprenorfina sublingual también se expone a riesgos (por ejemplo, síndrome de abstinencia, mal uso) y limitaciones (por ejemplo, ingesta diaria). Se están comercializando tres nuevas formulaciones galénicas de buprenorfina de liberación prolongada (PRB) que deberían permitir algunas mejoras en la comodidad y seguridad de los pacientes. Estos investigadores describieron las principales características técnicas y los datos de seguridad y eficacia de estos PRB, así como las expectativas y preocupaciones de los pacientes y profesionales, utilizando datos de la literatura científica y los textos normativos. Los PRBs consisten en 1 implante subcutáneo y 2 depósitos de inyección subcutánea. Sixmo/Probuphine es un implante de 6 meses de duración que debe colocarse y retirarse quirúrgicamente y está aprobado para sujetos previamente tratados con una dosis máxima diaria de 8 mg de buprenorfina sublingual, y sólo puede utilizarse durante 2 periodos sucesivos de 6 meses antes de que el sujeto deba volver a la forma sublingual. Sublocade es una formulación de depósito de 1 mes de duración que está indicada en el cambio de buprenorfina sublingual, y que propone sólo 2 esquemas de dosis, es decir, 100-mg y 300-mg mensuales. Buvidal/Brixadi es una formulación de depósito de 1 semana o 1 mes de duración con múltiples dosis, que puede utilizarse en la iniciación o en el cambio desde las formulaciones sublinguales. Aunque los usuarios de opioides manifestaron cierta preocupación por el riesgo de uso coercitivo de las formas de buprenorfina de acción prolongada, tanto los usuarios como los profesionales consideraron que estas nuevas especialidades podrían ser especialmente apreciadas en pacientes estabilizados y molestos con la ingesta diaria de los tratamientos, o en situaciones específicas de riesgo de abandono del tratamiento (por ejemplo, tras el alta hospitalaria o la salida de prisión).

La política anterior se basa en las siguientes referencias: