La 1alfa-hidroxilasa y la acción de la vitamina D

La forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxvitamina D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), es una hormona pleiotrópica cuyas acciones incluyen la regulación de la homeostasis del calcio, el control de la diferenciación de las células óseas y la modificación de las respuestas inmunitarias. La síntesis de 1, 25(OH)(2)D(3) a partir del principal metabolito circulante, la 25-hidroxivitamina D(3) (25(OH)D(3)), es catalizada por una enzima mitocondrial del citocromo P450, la 25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilasa (1alfa-OHasa). Aunque la 1alfa-OHasa se expresa predominantemente en el riñón, también se ha demostrado la producción extrarrenal de 1,25(OH)(2)D(3) en tejidos como los ganglios linfáticos y la piel. La estrecha regulación de la 1alfa-OHasa que se produce tanto en los tejidos renales como en los periféricos ha dificultado notablemente los estudios sobre la expresión y regulación de esta enzima. Sin embargo, la reciente clonación de ADNc de ratón, rata y humano para la 1alfa-OHasa (CYP1alfa/Cyp1alfa) ha permitido una caracterización más completa de esta enzima. En particular, el análisis del gen CYP1alfa ha identificado mutaciones que causan el trastorno hereditario del raquitismo dependiente de la vitamina D de tipo 1, también conocido como raquitismo por deficiencia de pseudovitamina D. Los estudios de nuestro grupo se han centrado en la distribución de la 1alfa-OHasa en los tejidos renales y extrarrenales. Los datos indican que la enzima se expresa en toda la nefrona, lo que sugiere funciones endocrinas y paracrinas/autocrinas discretas. Otros análisis inmunohistoquímicos han demostrado que la enzima está ampliamente distribuida en los tejidos extrarrenales, y esto parece deberse al mismo producto génico que el riñón. En conjunto, estas observaciones han planteado nuevas e importantes cuestiones sobre el papel de la 1alfa-OHasa en la señalización de la vitamina D a nivel local. La relación entre la expresión de la proteína para la 1alfa-OHasa y la actividad de la enzima aún no se ha caracterizado completamente y puede depender de proteínas de membrana como la megalina. Del mismo modo, la elucidación de los mecanismos implicados en la regulación diferencial de la producción de 1,25(OH)(2)D(3) renal y extrarrenal será esencial para nuestra comprensión de las funciones específicas del tejido de la 1alfa-OHasa. Estas y otras cuestiones se discuten en la presente revisión.