Las puntuaciones de la depresión no se suman: por qué es esencial analizar los síntomas específicos de la depresión

Una amplia investigación ha descrito los síntomas individuales de la depresión; sin embargo, la importancia de los síntomas individuales no se ha revisado sistemáticamente con anterioridad. Aquí describimos cómo la atención a síntomas específicos ha conducido a conocimientos en la investigación sobre biomarcadores, eficacia de los antidepresivos, factores de riesgo de la depresión, deterioro del funcionamiento psicológico y efectos causales entre los síntomas particulares de la depresión.

Especificidad de los síntomas en la investigación de biomarcadores

A pesar de los extraordinarios gastos de investigación y los grandes estudios de asociación de todo el genoma, no se han identificado marcadores biológicos patognomónicos de la depresión. Esto ha sido una gran decepción. En 1980, el preámbulo del DSM-III predijo que se identificarían biomarcadores asociados a la mayoría de los diagnósticos para cuando apareciera el DSM-IV; 35 años y dos versiones del DSM después, y con la excepción de algunos trastornos neurológicos, ni una sola prueba biológica para los trastornos mentales estaba lista para ser incluida en los conjuntos de criterios para el DSM-5, y ni un solo diagnóstico psiquiátrico puede ser validado por biomarcadores de laboratorio o de imagen.

Para la investigación de la depresión, los resultados son específicamente decepcionantes. En un reciente estudio de asociación del genoma completo con 34.549 sujetos, ningún locus alcanzó la significación en todo el genoma. Esto es coherente con otros numerosos estudios genéticos de gran tamaño que no han logrado identificar ninguna asociación confirmada para el MDD . Los estudios que predicen la respuesta a los antidepresivos mediante variantes genéticas comunes han arrojado resultados igualmente decepcionantes.

El análisis de síntomas específicos ofrece oportunidades para investigar factores biológicos que pueden estar relacionados con síndromes específicos. Jang et al. mostraron que 14 síntomas de depresión difieren entre sí en su grado de heredabilidad (rango h2, 0-35%). Los síntomas somáticos, como la pérdida de apetito y la pérdida de libido, así como los cognitivos, como la culpa o la desesperanza (que posiblemente reflejan rasgos de personalidad heredables), mostraron coeficientes de heredabilidad más elevados que otros síntomas, como el afecto negativo o el llanto. Otro estudio reveló asociaciones diferenciales de los síntomas con polimorfismos genéticos específicos; por ejemplo, el síntoma «insomnio medio» evaluado por el HRSD se correlacionó con el haplotipo GGCCGGC en el primer bloque de haplotipos de TPH1. Además, un informe reciente de 7.500 gemelos identificó tres factores genéticos que mostraban pronunciadas asociaciones diferenciales con síntomas específicos de DM; los autores concluyeron que el «síndrome DSM-IV de DM no refleja una única dimensión de responsabilidad genética» (p. 599). Guintivano y Brown analizaron varias muestras independientes de cerebros post-mortem y muestras de sangre de sujetos vivos para documentar que el 80% de la variación en uno de los síntomas específicos más relevantes, la conducta suicida, podía explicarse por la forma en que los polimorfismos del gen SKA2 interactuaban con la ansiedad y el estrés.

Alejándose de los genes y de la expresión génica para acercarse a las hormonas, la hipótesis de que la depresión puede ser causada por la inflamación ha recibido una atención considerable en los últimos años . Sin embargo, las pruebas demuestran que menos de la mitad de los individuos diagnosticados de depresión presentan marcadores inflamatorios elevados , y los niveles elevados de citoquinas no son ni altamente sensibles ni específicos de MDD . Además, los síntomas somáticos como los problemas de sueño, el aumento de apetito y el aumento de peso parecen elevados en el contexto de la inflamación, lo que sugiere una especificidad de los síntomas. Una revisión reciente reconoce que la variabilidad intragrupo del MDD es la principal limitación de la investigación sobre la inflamación y la depresión, y sugiere que los futuros análisis de los distintos endofenotipos pueden hacer avanzar el campo.

En resumen, los síntomas individuales de la depresión difieren en sus correlatos biológicos. Esto subraya la naturaleza heterogénea de la depresión, que a su vez puede explicar la falta de progreso en la validación del diagnóstico de la depresión con biomarcadores. El análisis de las asociaciones entre las puntuaciones de los síntomas y los marcadores genéticos sólo puede captar la varianza genética compartida de todos los síntomas, que puede ser baja. Un enfoque basado en los síntomas ofrece oportunidades para futuras investigaciones que podrían proporcionar una explicación parcial del «misterio de la heredabilidad perdida», el enigma de que los marcadores genéticos específicos sólo explican pequeñas proporciones de la varianza, incluso para los trastornos mentales que son altamente heredables. Los marcadores específicos pueden correlacionarse mejor con síntomas específicos, independientemente de las categorías de diagnóstico: los genes no leen el DSM. Los estudios sobre las asociaciones síntoma-polimorfismo en lugar de las asociaciones síndrome-polimorfismo, similares al realizado por Myung et al. , pueden resultar reveladores.

El impacto de los antidepresivos sobre los síntomas específicos

Varios meta-análisis amplios de ensayos clínicos han demostrado que los antidepresivos superan a los placebos en menos de la mitad de los ensayos, y que sólo se pueden documentar mejoras clínicamente relevantes para una minoría de pacientes gravemente deprimidos . Parte de la dificultad puede deberse a que la medición de la eficacia de los antidepresivos a través de las puntuaciones de la suma oculta efectos importantes sobre síntomas específicos. Se ha realizado poca investigación sobre el efecto de los antidepresivos en los síntomas individuales de la depresión en comparación con la montaña de literatura sobre los efectos secundarios específicos.

Los efectos secundarios significativos tanto de los antidepresivos tricíclicos como de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen tasas de prevalencia de hasta el 27% en los ensayos clínicos , y los efectos secundarios comunes incluyen insomnio, hipersomnia, nerviosismo, ansiedad, agitación, temblor, inquietud, fatiga, somnolencia, aumento o pérdida de peso, aumento o disminución del apetito, hipertensión, disfunción sexual, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa y sudoración (Tabla 1). Los efectos secundarios varían según los fármacos, y algunos tienen efectos más benignos en ámbitos específicos. Por ejemplo, ciertos antidepresivos atípicos tienen un perfil de efectos secundarios sexuales superior , y los individuos tratados con bupropión y nortriptilina muestran menores tasas de aumento de peso .

Curiosamente, algunos de los efectos secundarios comunes reportados por los pacientes son los mismos síntomas que se utilizan para medir la depresión (Tabla 1). Esto significa que las reducciones en las puntuaciones de la suma gracias a la reducción de la depresión están ocultas por los aumentos en las puntuaciones de la suma causados por los efectos secundarios de los medicamentos. Además, el instrumento más utilizado en los ensayos clínicos es el HRSD que, en comparación con otras escalas de depresión como el BDI, abunda en síntomas somáticos que se asemejan al perfil de efectos secundarios causados por el tratamiento antidepresivo .

La presencia de determinados síntomas se ha utilizado para predecir la respuesta al tratamiento. Los problemas de sueño, por ejemplo, reducen la eficacia del tratamiento de la depresión; los pacientes con insomnio persistente tienen más del doble de probabilidades de seguir deprimidos , y el insomnio puede volverse crónico a pesar de la resolución exitosa de los síntomas depresivos . Otros síntomas también moderan la eficacia del tratamiento: los síntomas de ansiedad reducen las tasas de remisión de la depresión, el tratamiento exitoso de la ansiedad prolonga la remisión de la depresión , y la pérdida de interés, la disminución de la actividad y la incapacidad para tomar decisiones predicen una peor respuesta a los antidepresivos .

El solapamiento de los efectos secundarios de los antidepresivos y los síntomas de la depresión proporciona una razón de peso para analizar síntomas como los problemas de peso, los problemas de sueño o la disfunción sexual por separado de las puntuaciones de la suma. Un análisis detallado de cómo los diferentes antidepresivos influyen en síntomas específicos puede mejorar nuestra capacidad para determinar la eficacia de los antidepresivos.

Heterogeneidad de los factores de riesgo

Los factores de riesgo identificados para la depresión incluyen episodios previos de depresión , variables demográficas como la edad y el sexo , y rasgos de personalidad como el neuroticismo . Los modelos estadísticos utilizan estos y otros factores de riesgo para predecir la presencia o ausencia de depresión.

Sin embargo, los factores de riesgo difieren para los diferentes síntomas, como demostraron por primera vez Lux y Kendler , que analizaron las asociaciones de 25 factores de riesgo sobre 9 síntomas diferentes en un estudio transversal de 1.015 individuos. La influencia de los factores de riesgo difería sustancialmente para los distintos síntomas en un patrón que los autores encontraron difícil de reconciliar con la práctica general de sumar los síntomas. En otro gran estudio prospectivo, los factores de riesgo para la depresión en médicos residentes mostraron un fuerte impacto diferencial en los cambios de los síntomas de depresión a lo largo del tiempo. Restringir los análisis a una puntuación de suma sugirió que las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar depresión durante la residencia, pero el análisis de los síntomas individuales reveló que los residentes masculinos eran más propensos a experimentar niveles elevados de ideación suicida en situaciones de estrés, mientras que las mujeres participantes en el estudio eran más propensas a desarrollar aumentos en los problemas de sueño, apetito y concentración, así como fatiga.

Los acontecimientos vitales adversos son factores de riesgo bien establecidos para la depresión , y los síntomas de depresión que los individuos experimentan después de un acontecimiento vital parecen depender de la naturaleza del acontecimiento. En un estudio experimental, así como en diferentes investigaciones transversales y longitudinales de estudiantes universitarios y muestras de adultos, se asociaron tipos específicos de acontecimientos vitales con distintos patrones de síntomas depresivos. Por ejemplo, después de una ruptura amorosa, los individuos experimentaron principalmente un estado de ánimo deprimido y sentimientos de culpa, mientras que el estrés crónico se asoció con la fatiga y la hipersomnia.

En general, los factores de riesgo difieren sustancialmente para los diferentes síntomas depresivos, y las puntuaciones de la suma oscurecen estas percepciones. El estudio de la etiología de los síntomas específicos de la depresión puede permitir el desarrollo de una prevención personalizada que se centre en problemas y síntomas específicos antes de que se conviertan en un episodio depresivo completo.

Los síntomas del TMS tienen un impacto diferencial en el funcionamiento

La mayoría de las personas deprimidas sufren un grave deterioro funcional en varios ámbitos de la vida, como la vida doméstica, el lugar de trabajo o la familia. Su deterioro es a menudo duradero e igual al causado por otras condiciones médicas crónicas como la diabetes o la insuficiencia cardíaca congestiva . Por lo tanto, la cuestión de si los síntomas individuales de la depresión perjudican de forma diferencial el funcionamiento psicosocial es de gran importancia.

En un estudio de 3.703 pacientes ambulatorios deprimidos, los síntomas del criterio DSM-5 variaron sustancialmente en sus asociaciones con el deterioro . El estado de ánimo triste explicó el 20,9% de la varianza explicada del deterioro del funcionamiento, pero la hipersomnia sólo contribuyó en un 0,9%. Los síntomas también difieren en sus impactos en los subdominios de deterioro. Por ejemplo, la pérdida de interés tuvo un alto impacto en las actividades sociales, mientras que la fatiga afectó más gravemente a la gestión del hogar. Los hallazgos generales son consistentes con un estudio anterior que documentaba el impacto diferencial de los síntomas criterio del DSM-III en el funcionamiento.

Aunque estos resultados requieren ser replicados en diferentes muestras, ofrecen más evidencia del valor de considerar los síntomas de la depresión por separado. No todos los síntomas contribuyen por igual a las puntuaciones de gravedad, y dos individuos con puntuaciones de suma similares pueden sufrir niveles de deterioro dramáticamente diferentes.

Asociaciones causales entre los síntomas

Medir la gravedad de la depresión por puntuaciones de suma de los síntomas ignora una plétora de información relativa al desarrollo intraindividual de la depresión, incluyendo el poder de los síntomas individuales para causar otros síntomas.

El insomnio, por ejemplo, provoca deterioro psicomotor, deterioro cognitivo, fatiga, bajo estado de ánimo e ideación suicida o suicidio real, síntomas que se asemejan mucho a los criterios sintomáticos del DSM para la depresión (problemas psicomotores; fatiga; disminución de la capacidad de pensar o concentrarse, o indecisión; ideación suicida). Un meta-análisis de estudios de pérdida de sueño en laboratorio documentó la fuerza de estos efectos: los sujetos privados de sueño rindieron 0,87 desviaciones estándar (SD) menos que el grupo de control en tareas psicomotoras, 1,55 SD menos en tareas cognitivas, y reportaron un estado de ánimo 3,16 SD menos que el grupo de control. En las tres medidas, el rendimiento de los sujetos privados de sueño en el percentil 50 de su grupo era equivalente al de los sujetos en el percentil 9 del grupo de control. Otro meta-análisis reciente reveló que los pacientes psiquiátricos con alteraciones del sueño tienen aproximadamente el doble de probabilidades de reportar comportamientos suicidas en comparación con los pacientes sin problemas de sueño, un hallazgo que se generalizó a través de varias condiciones, incluyendo MDD, trastorno de estrés postraumático (TEPT), y la esquizofrenia.

La desesperanza describe las expectativas negativas sobre el futuro . Aunque no forma parte de los criterios del DSM-5 para el MDD, desempeña un papel importante en la tríada cognitiva descrita originalmente por Beck , se comporta con más fuerza que algunos síntomas del DSM a la hora de distinguir a los individuos deprimidos de los sanos , y se evalúa en varias escalas. Numerosos estudios han confirmado el papel predictivo de la desesperanza para la ideación suicida y el suicidio. Los efectos son de largo alcance: la desesperanza predijo los pensamientos suicidas, los intentos y el suicidio real hasta 13 años en el futuro en una gran muestra de la comunidad , y se identificó como un predictor de suicidio entre los pacientes psiquiátricos seguidos hasta 20 años . La asociación entre la desesperanza y el suicidio se generaliza de los individuos deprimidos a los pacientes con otras condiciones psiquiátricas, subrayando una vez más la especificidad de los síntomas independientemente de un diagnóstico determinado. La desesperanza predice el suicidio mejor que la puntuación total de un inventario que evalúa múltiples síntomas depresivos, y media el efecto de la rumiación sobre la ideación suicida y otros síntomas depresivos en niños y estudiantes universitarios. En los adolescentes, la rumiación predice el desarrollo de síntomas posteriores de depresión, bulimia y abuso de sustancias, mientras que los síntomas de depresión y bulimia predicen a su vez el aumento de la rumiación . Los síntomas se asocian en redes dinámicas complejas que pueden formar círculos viciosos que trascienden cualquier diagnóstico específico, una noción que también es apoyada por los métodos de autoinforme recientemente desarrollados que demuestran interacciones complejas entre los síntomas.

En contraste con los estudios longitudinales que abarcan meses o años, los métodos de muestreo de experiencia que permiten el análisis de un gran número de puntos de tiempo en un marco de tiempo comparativamente corto han revelado consistentemente asociaciones a corto plazo entre los síntomas de la depresión (para una revisión, ver ). Por ejemplo, la calidad del sueño predijo el afecto durante el día siguiente en una muestra de 621 mujeres, mientras que el afecto diurno no estaba relacionado con la calidad del sueño nocturno posterior, lo que implica una clara dirección de causalidad. Es probable que complementar estos análisis a nivel de grupo con estudios idiográficos longitudinales aporte información importante. Bringmann et al. documentaron diferencias entre los pacientes deprimidos en cuanto a la forma en que sus emociones se afectan mutuamente a lo largo del tiempo; por ejemplo, descubrieron que el coeficiente autorregresivo de la rumiación variaba sustancialmente entre los participantes: la rumiación en un punto temporal determinado predecía fuertemente la rumiación en el siguiente punto temporal para algunos individuos, pero no para otros. Otro estudio identificó heterogeneidad en la dirección de la causalidad entre los síntomas de la depresión y la actividad física. En general, un coro creciente de voces aboga por el estudio de las diferencias interindividuales, lo que puede allanar el camino hacia el desarrollo de enfoques de tratamiento más personalizados. La heterogeneidad también puede ayudar a resolver las controversias sobre cómo unos síntomas causan otros. La privación del sueño, por ejemplo, tiene efectos rápidos de mejora del estado de ánimo en algunos pacientes deprimidos, pero otros informes sugieren que las dificultades para dormir provocan un estado de ánimo bajo.

La noción de que los síntomas desencadenan, influyen o mantienen otros síntomas está ampliamente reconocida en la práctica clínica. Un objetivo importante en la terapia cognitiva es tratar de romper los vínculos causales entre los diferentes síntomas de MDD y enfoques como la terapia cognitiva basada en la atención plena sugieren que la detención de la rumiación evita que cause otros síntomas de depresión . Kim y Ahn demostraron que los síntomas de depresión causalmente centrales (síntomas que desencadenan muchos otros síntomas) son juzgados como síntomas más típicos de la depresión por los clínicos, se recuerdan con mayor precisión que los síntomas periféricos y tienen más probabilidades de dar lugar a un diagnóstico de MDD. Los autores concluyeron que los clínicos piensan en las redes causales de los síntomas de forma mucho más sofisticada que el enfoque ateórico del DSM de contar los síntomas.

Evidencia psicométrica

Las técnicas psicométricas como el análisis factorial (agrupación de síntomas) y el análisis de clases latentes (agrupación de individuos) se utilizan habitualmente para abordar la heterogeneidad del MDD. En una discusión más detallada de estos métodos sacamos dos conclusiones generales, que apoyan el estudio de los síntomas individuales.

En primer lugar, los amplios esfuerzos para identificar formas específicas de tratamiento eficaces para subtipos específicos de depresión han sido decepcionantes. Ha habido poco acuerdo sobre el número y la naturaleza de los subtipos de depresión , y un éxito limitado en la identificación de validadores externos para los subtipos . Una reciente revisión sistemática que comparó los resultados de 34 análisis factoriales y de clases latentes concluyó que no proporcionaban pruebas de subtipos válidos de MDD , sugiriendo el análisis de los síntomas individuales.

En segundo lugar, la mayoría de las escalas de calificación para la depresión son multifactoriales y no miden un factor subyacente . Sin embargo, los síntomas individuales suelen estar al menos moderadamente interrelacionados , y el primer factor – a menudo un factor de estado de ánimo general o un factor de orden superior – explica sustancialmente más varianza que los factores posteriores . Esto significa que las puntuaciones de la suma ciertamente aportan información sobre la carga psicopatológica general de una persona concreta, pero que la aproximación puede ser bastante aproximada y que la suma de los síntomas puede ignorar información importante (por ejemplo, porque los síntomas del MDD son diferencialmente perjudiciales y porque las puntuaciones de la suma no tienen en cuenta las interacciones recíprocas de los síntomas ).

La aplicación de herramientas psicométricas como la teoría de la respuesta al ítem (TRI) y el modelado de ecuaciones estructurales (SEM) puede aportar información importante a nivel de los síntomas individuales porque permiten examinar las relaciones exactas entre los síntomas y las dimensiones subyacentes. Un ejemplo de técnica que ayuda a comprender tales relaciones es el funcionamiento diferencial de los ítems; un estudio anterior que lo comprobó reveló que diferentes factores de riesgo del MDD, como el neuroticismo o los acontecimientos vitales adversos, repercuten en síntomas de depresión específicos, lo que implica que los síntomas están «sesgados» hacia ciertos factores de riesgo . Una segunda aplicación práctica es la investigación de las dependencias residuales. Un supuesto importante de los modelos IRT y SEM es que las variables latentes subyacentes explican completamente la correlación de los indicadores manifiestos. Esto no suele ser así, y es especialmente improbable en el contexto del TDM, ya que los síntomas se influyen mutuamente de forma directa. Sin embargo, ignorar tales dependencias residuales no explicadas por las variables latentes puede sesgar sustancialmente las inferencias.