Navelbina

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Mielodepresión

La mielosupresión, manifestada por neutropenia, anemia y trombocitopenia, se produce en pacientes que reciben NAVELBINA como agente único y en combinación con cisplatino . La neutropenia es la principal toxicidad que limita la dosis de NAVELBINE. Se produjo neutropenia de grado 3-4 en el 53% de los pacientes tratados con NAVELBINE a 30 mg/m² por semana. El ajuste de la dosis debido a la mielosupresión se produjo en el 51% de los pacientes (Estudio 2). En los ensayos clínicos con NAVELBINE administrado a 30 mg/m² por semana, la neutropenia dio lugar a hospitalizaciones por pirexia y/o sepsis en el 8% de los pacientes. La muerte por sepsis se produjo en el 1% de los pacientes. Los nadires de neutropenia ocurren entre 7 y 10 días después de la dosificación y la recuperación del recuento de neutropenia generalmente ocurre dentro de los siguientes 7 a 14 días.

Monitoree los recuentos sanguíneos completos antes de cada dosis de NAVELBINE. No administrar NAVELBINE a pacientes con recuentos de neutrófilos <1.000 células/mm³. Los ajustes de la dosis de NAVELBINE deben basarse en los recuentos de neutrófilos obtenidos el día del tratamiento.

Toxicidad hepática

Las lesiones hepáticas inducidas por el fármaco, que se manifiestan por elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) y la bilirrubina, se producen en pacientes que reciben NAVELBINE como agente único y en combinación con agentes citotóxicos. Evaluar la función hepática antes de iniciar NAVELBINE y periódicamente durante el tratamiento. Reducir la dosis de NAVELBINE en los pacientes que desarrollen elevaciones de la bilirrubina total > 2 veces el límite superior de la normalidad.

Estreñimiento grave y obstrucción intestinal

En pacientes que reciben NAVELBINE se producen íleo paralítico grave y mortal, estreñimiento, obstrucción intestinal, necrosis y perforación. Establezca un régimen intestinal profiláctico para mitigar el posible estreñimiento, la obstrucción intestinal y/o el íleo paralítico, teniendo en cuenta la ingesta adecuada de fibra en la dieta, la hidratación y el uso rutinario de ablandadores de heces.

Extravasación y lesión tisular

La extravasación de NAVELBINE puede producir irritación grave, necrosis tisular local y/o tromboflebitis. Si se producen signos o síntomas de extravasación, interrumpa inmediatamente la administración de NAVELBINE e instituya los procedimientos de tratamiento recomendados.

Toxicidad neurológica

En pacientes que reciben NAVELBINE se producen neuropatías sensoriales y motoras, incluyendo neuropatías graves. Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neuropatía nuevos o que empeoran, como parestesia, hiperestesia, hiporreflexia y debilidad muscular mientras reciben NAVELBINE. Suspenda NAVELBINE en caso de neuropatía de grado 2 o superior del CTCAE.

Toxicidad pulmonar e insuficiencia respiratoria

Toxicidad pulmonar, incluyendo broncoespasmo agudo grave, neumonitis intersticial, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se producen en pacientes que reciben NAVELBINE. La neumonitis intersticial y el SDRA incluyeron víctimas mortales. El tiempo medio de aparición de la neumonitis intersticial y el SDRA tras la administración de vinorelbina fue de una semana (rango de 3 a 8 días) . Interrumpir NAVELBINE en los pacientes que desarrollen disnea inexplicable o tengan cualquier evidencia de toxicidad pulmonar. Interrumpir permanentemente NAVELBINE en caso de neumonitis intersticial confirmada o SDRA.

Toxicidad embriofetal

Basado en los hallazgos de estudios en animales y en su mecanismo de acción, NAVELBINE puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal en ratones y conejos, se observó toxicidad embrionaria y fetal con la administración de vinorelbina a dosis aproximadamente 0,33 y 0,18 veces la dosis terapéutica humana, respectivamente.

Avisar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con NAVELBINE y durante los 6 meses siguientes a la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con NAVELBINE y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de NAVELBINE. Se ha demostrado que la vinorelbina afecta al número de cromosomas y posiblemente a su estructura in vivo (poliploidía en células de médula ósea de hámsters chinos y una prueba de micronúcleos positiva en ratones). No fue mutagénico en la prueba de Ames y dio resultados no concluyentes en el ensayo del locus TK del linfoma de ratón.

La vinorelbina no afectó a la fertilidad de forma estadísticamente significativa cuando se administró a ratas en un programa de una vez a la semana (9 mg/m², aproximadamente un tercio de la dosis humana) o de días alternos (4,2 mg/m², aproximadamente 0,14 veces la dosis humana recomendada) antes y durante el apareamiento. En ratas macho, la administración de vinorelbina dos veces por semana durante 13 ó 26 semanas a niveles de dosis de 2,1 y 7,2 mg/m² (aproximadamente 0,07 y 0,24 veces la dosis humana recomendada), respectivamente, dio lugar a una disminución de la espermatogénesis y de la secreción de la próstata/vesícula seminal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Basado en los hallazgos de estudios en animales y en su mecanismo de acción , NAVELBINE puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos disponibles en humanos son insuficientes para informar sobre el riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados maternos o fetales adversos. En estudios de reproducción animal en ratones y conejos, se observó toxicidad embrionaria y fetal con la administración de vinorelbina a dosis aproximadamente 0,33 y 0,18 veces la dosis terapéutica humana, respectivamente (ver Datos). Advertir a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratones, la administración de una dosis única de vinorelbina a un nivel de dosis de 9 mg/m² o superior (aproximadamente 0,33 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) fue embriotóxica y fetotóxica. La vinorelbina fue embriotóxica y fetotóxica para conejas preñadas cuando se administró cada 6 días durante el periodo de organogénesis a dosis de 5,5 mg/m² (aproximadamente 0,18 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) o superiores. A dosis que no causaron toxicidad materna en ninguna de las dos especies, la administración de vinorelbina dio lugar a una reducción del peso fetal y a un retraso en la osificación.

Lactancia

Resumen de riesgos

No existen datos sobre la presencia de vinorelbina en la leche humana ni sobre sus efectos en el lactante o en la producción de leche. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes a causa de la vinorelbina, se aconseja a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento con NAVELBINE y durante los 9 días siguientes a la última dosis.

Mujeres y varones con potencial reproductivo

Prueba de embarazo

Verifique el estado de embarazo en las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar NAVELBINE .

Contracepción

Mujeres

NAVELBINE puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas . Aconsejar a las pacientes con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con NAVELBINE y durante los 6 meses siguientes a la última dosis.

Machos

NAVELBINE puede dañar los espermatozoides . Aconsejar a los varones con parejas sexuales femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con NAVELBINE y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.

Infertilidad

Machos

Basado en hallazgos en animales, NAVELBINE puede perjudicar la fertilidad en los varones .

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de NAVELBINE en pacientes pediátricos.

Se evaluaron los resultados de un estudio de un solo brazo de NAVELBINE administrado a la dosis de 33,75 mg/m² (para 35 pacientes) o a la dosis de 30 mg/m² (para 11 pacientes) cada semana durante 6 semanas seguidas de 2 semanas de descanso (cursos de 8 semanas). Se inscribieron 46 pacientes de 1 a 25 años de edad (mediana de 11 años) con tumores malignos sólidos recurrentes, incluyendo rabdomiosarcoma o sarcoma indiferenciado (N=21 pacientes), neuroblastoma (N= 4 pacientes) y tumores del sistema nervioso central (SNC) (N=21 pacientes). Las reacciones adversas hematológicas de grado 3 ó 4 más significativas fueron la neutropenia (70%) y la anemia (33%). Las reacciones adversas no hematológicas de grado 3 ó 4 más significativas fueron neuropatía motora (15%) o craneal (13%), hipoxia (13%) y disnea (11%). Se observó una respuesta tumoral objetiva en 2 de 21 pacientes con rabdomiosarcoma o sarcoma indiferenciado. No se observó respuesta tumoral objetiva en pacientes con tumores del SNC (N=21) o neuroblastoma (N=4).

Uso geriátrico

De los 769 pacientes que recibieron NAVELBINE como agente único y en combinación con cisplatino en los estudios 1, 2 y 3, 247 pacientes tenían 65 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad, eficacia y parámetros farmacocinéticos entre estos pacientes y los más jóvenes.

Deterioro hepático

No se ha evaluado la influencia del deterioro hepático en la farmacocinética de NAVELBINE, pero el hígado desempeña un papel importante en el metabolismo de NAVELBINE. La elevación de la AST se produce en >60% de los pacientes que reciben NAVELBINE como agente único (6% Grado 3-4). Por lo tanto, tenga precaución en pacientes con deterioro hepático. Reducir la dosis de NAVELBINE en pacientes con concentraciones elevadas de bilirrubina total en suero.