En 1499, el gremio de los cambistas de Perugia le pidió que decorara su sala de audiencias, la Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. El humanista Francesco Maturanzio fue su asesor. Este amplio proyecto, que podría estar terminado en 1500, incluía la pintura de la bóveda, con los siete planetas y los signos del zodiaco (Perugino se encargó de los diseños y sus alumnos, probablemente, de la ejecución), y la representación en las paredes de dos temas sagrados: la Natividad y la Transfiguración; además, el Padre Eterno, las virtudes cardinales de la Justicia, la Prudencia, la Templanza y la Fortaleza, Catón como emblema de la sabiduría, y numerosas figuras de tamaño natural de dignatarios clásicos, profetas y sibilas figuraban en el programa. En la parte central de la sala, Perugino colocó su propio retrato en forma de busto. Es probable que Rafael, que en su infancia, hacia 1496, había sido puesto por sus tíos bajo la tutela de Perugino, participara en el trabajo de la bóveda.
Perugino fue nombrado uno de los priores de Perugia en 1501. En una ocasión Miguel Ángel le dijo a Perugino en su cara que era un chapucero en el arte (goffo nell arte): Vannucci interpuso una demanda por difamación, sin éxito. Tras esta mortificante transacción, realizó la obra maestra de la Virgen y los Santos para la Certosa de Pavía, ahora desmontada y dispersa por los museos: la única parte de la Certosa es Dios Padre con querubines. Una Anunciación ha desaparecido; tres paneles, la Virgen adorando a Cristo niño, San Miguel y San Rafael con Tobías se encuentran entre los tesoros de la National Gallery de Londres. Le sucedió en 1504-1507 el Retablo de la Annunziata para el altar mayor de la Basílica dell’Annunziata de Florencia, en el que sustituyó a Filippino Lippi. La obra fue un fracaso, siendo acusada de falta de innovación. Perugino perdió a sus alumnos; y hacia 1506 abandonó una vez más y definitivamente Florencia, yendo a Perugia, y de allí en uno o dos años a Roma.
El Papa Julio II había llamado a Perugino para pintar la Stanza del Incendio del Borgo en la Ciudad del Vaticano; pero pronto prefirió a un competidor más joven, Rafael, que había sido formado por Perugino; y Vannucci, después de pintar el techo con figuras de Dios Padre en diferentes glorias, en cinco temas de medallones, se retiró de Roma a Perugia desde 1512. Entre sus últimas obras, muchas de las cuales decaen en la repetitiva rutina del estudio, una de las mejores es el extenso retablo (pintado entre 1512 y 1517) de la iglesia de San Agostino en Perugia, también ahora disperso.
Los últimos frescos de Perugino fueron pintados en la iglesia de la Madonna delle Lacrime en Trevi (1521, firmados y fechados), el monasterio de Sant’Agnese en Perugia, y en 1522 para la iglesia de Castello di Fortignano. Ambas series han desaparecido de sus lugares, la segunda se encuentra ahora en el Victoria and Albert Museum. Todavía estaba en Fontignano en 1523 cuando murió de peste. Al igual que otras víctimas de la peste, fue enterrado apresuradamente en un campo no consagrado, cuyo lugar exacto se desconoce en la actualidad.
Vasari es la principal fuente que afirma que Perugino tenía muy poca religión y dudaba abiertamente de la inmortalidad del alma. Perugino pintó en 1494 su propio retrato, ahora en la Galería de los Uffizi, y en él introdujo un pergamino con la inscripción Timete Deum (Teme a Dios: Apocalipsis 14:7). Que un descreído declarado se inscriba con Timete Deum parece extraño. El retrato en cuestión muestra un rostro regordete, con pequeños ojos oscuros, una nariz corta pero bien cortada y labios sensuales; el cuello es grueso, el pelo tupido y encrespado, y el aire general imponente. El retrato posterior en el Cambio de Perugia muestra el mismo rostro con rastros de años añadidos. Perugino murió con una propiedad considerable, dejando tres hijos.
En 1495 firmó y fechó una Deposición para el convento florentino de Santa Chiara (Palazzo Pitti). Hacia 1496 pintó al fresco una Crucifixión, encargada en 1493 para Maria Maddalena de’ Pazzi, Florencia (la Crucifixión de los Pazzi). La atribución del cuadro de las bodas de José y la Virgen María (el Sposalizio), actualmente en el museo de Caen, que indiscutiblemente sirvió como original, en gran medida, del aún más famoso Sposalizio pintado por Rafael en 1504 (Brera, Milán), es ahora cuestionada, y se asigna a Lo Spagna. Una obra mucho más fina de Perugino fue el políptico de la Ascensión de Cristo pintado hacia 1496-98 para la iglesia de S. Pietro de Perugia, (Museo Municipal, Lyon); las otras partes del mismo retablo están dispersas en otras galerías.
En la capilla de los Disciplinati de Città della Pieve se encuentra una Adoración de los Reyes Magos, un cuadrado de 6,5 m que contiene una treintena de figuras de tamaño natural; fue ejecutado, con una celeridad poco creíble, del 1 al 25 de marzo (o más o menos) de 1505, y sin duda debe ser en gran parte obra de los alumnos de Vannucci. En 1507, cuando la obra del maestro estaba en declive desde hacía años y sus resultados eran generalmente débiles, produjo, sin embargo, uno de sus mejores cuadros, la Virgen entre San Jerónimo y San Francisco, actualmente en el Palacio Penna. En la iglesia de San Onofrio, en Florencia, hay un fresco de la Última Cena muy alabado y discutido, una obra cuidadosa y anodina, pero poco inspirada; algunos conocedores la han atribuido a Perugino, otros a Rafael; es más probable que sea de algún otro alumno del maestro umbro.
Entre sus alumnos se encontraban Rafael, en cuya obra temprana la influencia de Perugino es más notable, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 y Giovanni di Pietro (lo Spagna).