Las hormonas y la unidad pilosebácea | Online Stream

Las hormonas son sustancias producidas y liberadas por las células para afectar a otras células. La acción de las hormonas puede dividirse a su vez en cinco categorías según la localización de las células diana; (1) endocrina: las células diana están alejadas de las células productoras y llegarán a través de la sangre circulante, (2) paracrina: las células diana están en la vecindad de las células productoras, (3) yuxtacrina: las células diana son directamente adyacentes a las células productoras con conexiones en enlace,1 (4) autocrino: las células diana son las células productoras propiamente dichas, de las que se liberarán y devolverán las hormonas, (5) intracrino: las células diana son también las células productoras pero las hormonas sintetizadas ejercen su acción sin liberación en el compartimento intercelular.2

Las hormonas pueden clasificarse en función de sus estructuras químicas: (1) derivados de aminoácidos de la tirosina (por ejemplo, tiroxina, epinefrina/norepinefrina, dopamina), del triptófano (por ejemplo, serotonina, melatonina) o de la histidina (histamina); (2) hormonas oligopéptidas (por ejemplo, oxitocina, vasopresina), hormonas polipeptídicas o proteicas (por ejemplo, hormona estimulante de los melanocitos α, hormona liberadora de corticotropina, hormona adrenocorticotrópica), hormonas glicoproteicas (por ejemplo, hormona luteinizante, gonadotropina coriónica humana); (3) derivados de ácidos grasos como las hormonas esteroides (por ejemplo, testosterona (T), estradiol) y fosfolípidos (prostaglandina E2 y prostaglandina F2α). Las hormonas pueden denominarse según su origen; las hormonas tiroideas son producidas convencionalmente por las glándulas tiroideas, las prostaglandinas se aíslan primero del líquido seminal y la mayoría de los neuromediadores se identifican inicialmente en el sistema nervioso. Las hormonas pueden agruparse según los órganos a los que se dirigen, por ejemplo, los andrógenos y los estrógenos son hormonas sexuales porque influyen principalmente en el desarrollo y la función de los órganos sexuales. Se sabe que las hormonas con una formación molecular idéntica de los receptores correspondientes tienen una estrecha interacción en sus funciones, como la superfamilia de receptores nucleares de esteroides que engloba los receptores de hormonas esteroides, los receptores de hormonas tiroideas, el receptor de retinoides, el receptor de vitamina D y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas. Sin embargo, estos conceptos convencionales de clasificación de las hormonas se han complicado por la identificación de diversas fuentes de hormonas, la multiplicidad de acciones hormonales y la amplia distribución de los receptores hormonales. Por ejemplo, se ha demostrado que la piel humana es capaz de producir muchas hormonas esteroideas y neuromediadores, y entretanto expresar los receptores correspondientes.3-5 Hay pruebas experimentales sustanciales que indican la influencia de las hormonas sexuales en la inmunidad y el desarrollo de alergias,6 y el efecto de los neuromediadores en la fisiología y la patología de las unidades pilosebáceas.4,5 La investigación hormonal en dermatología, acuñada como «Dermato-Endocrinología», se caracteriza por los siguientes rasgos: (1) la piel es un órgano endocrino per se y puede sintetizar diversas hormonas; (2) la piel es también la diana de las hormonas y expresa muchos más receptores hormonales de los que se han identificado; (3) las hormonas generadas en o por la piel pueden ejercer efectos sistémicos; (4) la «acción intracrina» es muy importante para los efectos hormonales en la piel, especialmente en lo que respecta a las hormonas sexuales.7

Dentro de la piel, la unidad pilosebácea es la principal fábrica de producción de hormonas.3 Además, la complejidad del peinado del cabello y la lipogénesis activa de las glándulas sebáceas han estimulado el estudio de la expresión de diversos receptores hormonales en la unidad pilosebácea. La tabla 1 resume los conocimientos actuales sobre la expresión de diversas hormonas y sus receptores en la unidad pilosebácea, basándose en la estructura química de las hormonas.8-73 Existe un solapamiento y una discrepancia entre las glándulas sebáceas y los folículos pilosos. Las más estudiadas son las hormonas esteroides, sus hormonas liberadoras y los retinoides. Los estudios sobre los neuromediadores y los fosfolípidos (eicosanoides) han permitido aumentar rápidamente los conocimientos. De gran potencial es la investigación sobre el papel de las hormonas del tejido adiposo o adipoquinas en la biología de los sebocitos.74 No se sabe mucho sobre la expresión de las hormonas exocrinas en la unidad pilosebácea.

Los andrógenos se encuentran entre las hormonas más estudiadas en la biología cutánea. Las dermatosis clásicas dependientes de los andrógenos, el acné, la alopecia androgenética (AGA), la seborrea y el hirsutismo son algunos de los trastornos cutáneos más comunes. Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos humanos están equipados con todas las enzimas necesarias para la biosíntesis y el metabolismo de los andrógenos. Los andrógenos pueden generarse a través de una vía sintética de novo a partir del colesterol hasta la T y la dihidrotestosterona (DHT), o/y a través de una vía abreviada a partir del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) circulante.75 Cuatro enzimas «upstream» que incluyen la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol del citocromo P450 (P450scc) y la citocromo P450 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (P450c17) y la esteroide 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) son responsables de los primeros pasos de la androgénesis desde el colesterol a la DHEA, mientras que cuatro enzimas adicionales «aguas abajo», incluyendo la esteroide sulfatasa y la 5α-reductasa, trabajan para la formación de DHT a partir de DHEAS para amplificar los efectos androgénicos, o la 3α-HSD y la aromatasa funcionan para reducir los niveles de andrógenos.

La DHT se convierte a partir de la T bajo la acción de la 5α-reductasa y ambas se unen al mismo receptor androgénico (RA).76 La expresión cutánea del RA se demostró principalmente en los queratinocitos epidérmicos, las glándulas sebáceas y las células de la papila dérmica del pelo (CPD), con una expresión restringida en los fibroblastos dérmicos, las células de las glándulas sudoríparas, las células endoteliales y los melanocitos genitales.49,50 En las glándulas sebáceas, el RA se detectó sólo en los sebocitos basales, de diferenciación temprana. Existen datos contradictorios en cuanto al patrón exacto de expresión del RA en los folículos pilosos humanos, especialmente en lo que respecta a su expresión en el cuero cabelludo occipital.77,78 La expresión del RA se encontró principalmente en el CPD, pero estaba ausente en los queratinocitos de la vaina de la raíz externa (incluidas las regiones de la protuberancia que se supone que contienen las células madre del cabello) y de las vainas de la raíz interna.79 Por otra parte, se detectaron niveles más altos de RA en el CPD del folículo piloso con calvicie en comparación con el cuero cabelludo sin calvicie.80

Los estudios sobre el efecto androgénico en la formación del acné se han centrado principalmente en la producción de sebo, que es el proceso de diferenciación de los sebocitos y la lipogénesis. En cultivos primarios de sebocitos humanos, tanto la T como la DHT mostraron un efecto estimulante sobre la proliferación de sebocitos, aunque el efecto in vitro se observó generalmente por encima de la concentración fisiológica en la mayoría de los estudios.81,82 En el cultivo de órganos de glándulas sebáceas, la T y la DHT a concentraciones fisiológicas no demostraron ningún efecto o un efecto inhibidor sobre las tasas de división celular o la lipogénesis.83 Sin embargo, la combinación de T y ácido linoleico mostró un efecto sinérgico sobre la síntesis de lípidos en los sebocitos SZ95.84 Por otra parte, queda por determinar si la mayor actividad de la 5α-reductasa de tipo I detectada en el infrainfundíbulo folicular está asociada a la hiperproliferación/disqueratinización anormal de los queratinocitos en esta región, que conduce a la formación de microcomedones.85 Merece la pena examinar si los andrógenos también pueden influir en la inflamación y la formación de cicatrices durante el desarrollo del acné.

La AGA puede definirse como un proceso dependiente de la DHT con una miniaturización continua de los folículos pilosos sensibles a los andrógenos en el cuero cabelludo frontoparietal. Sin embargo, dado que la mayoría de los hombres con AGA, al igual que los hombres con acné, tienen niveles circulantes normales de andrógenos, se hipotetiza que el «hiperandrogenismo cutáneo» está causado por (1) la sobreproducción de andrógenos en las unidades pilosebáceas debido al aumento de la expresión y la actividad de las enzimas androgénicas, o/y (2) la sobreexpresión o la hiperreactividad de los receptores de andrógenos. La primera opción ha sido respaldada por el aumento de la expresión y la actividad enzimática de la StAR, la 3β-HSD, la 17β-HSD y la 5β-reductasa, lo que conduce a niveles foliculares elevados de DHT.75,86,87 Además, los estudios sobre la expresión cutánea de los genes determinantes del sexo en la regulación de la esteroidogénesis mostraron niveles proteicos significativamente más altos de DAX-1, SRY y WT-1 en el cuero cabelludo fronto-parietal calvo en comparación con el cuero cabelludo occipital, en el que sólo la expresión de SRY mostró una correlación positiva con la gravedad de la calvicie en la clasificación de Norwood-Hamilton.88 Por otra parte, se encontraron niveles más altos de AR en el CPD del folículo piloso calvo que en los del cuero cabelludo no calvo,80 y se sugirió que el polimorfismo de AR confiere susceptibilidad a la AGA.89 Son muy interesantes las diferencias regionales en el hiperandrogenismo cutáneo, en el que (1) las personas con acné pueden no tener AGA y viceversa; (2) la AGA afecta casi exclusivamente al cuero cabelludo frontoparietal, dejando de lado el cuero cabelludo occipital; (3) las lesiones de acné tienden a desplazarse desde la frente/las mejillas en el acné puberal a las regiones inferiores de la cara/submandibulares en el acné tardío. Existen algunas explicaciones para las acciones contradictorias de los andrógenos en los folículos pilosos de diferentes sitios anatómicos o entre hombres con y sin AGA: (1) ausencia de RA en el CPD del cuero cabelludo occipital;90 (2) la expresión del coactivador del RA fue mayor en el CPD de la barba y del cuero cabelludo frontal calvo, pero menor en las células del cuero cabelludo occipital;91 (3) los andrógenos estimularon significativamente la proliferación de los queratinocitos cultivados conjuntamente con el CPD de la barba a través del factor de crecimiento similar a la insulina I, mientras que el efecto inhibidor de los andrógenos sobre el crecimiento de los queratinocitos cultivados conjuntamente con el CPD del cuero cabelludo fue mediado por el TGFβ1 de forma paracrina;92 (4) las diferencias en la expresión de biomarcadores específicos en el CPD de la barba frente al del cuero cabelludo93 (5) las concentraciones más altas de DHT y T podrían causar apoptosis en las CPD humanas del cuero cabelludo occipital sin barba;94 (6) sólo se observó una supresión significativa de la transcripción mediada por la señal Wnt en respuesta al tratamiento con DHT en las células de CPD de pacientes con AGA.95

La situación en las mujeres es mucho más complicada; se puede encontrar hiperandrogenemia en aproximadamente el 50% de las mujeres con sólo un hirsutismo leve y en el 33% con sólo un acné leve.87 Sin embargo, no existe ninguna correlación entre la gravedad del acné y cualquier otro marcador clínico o de laboratorio de androgenicidad en las mujeres, lo que sugiere que en la mayoría de los casos son necesarios otros factores además de la hiperandrogenemia para el desarrollo del acné.97-99 Se ha aceptado ampliamente que la AGA femenina representa la contrapartida femenina de la AGA masculina, y comparten cambios similares en la histología (miniaturización del folículo piloso) y la bioquímica (aumento de los niveles de DHT en el cuero cabelludo afectado). Sin embargo, hay algunas pruebas que indican que se trata de entidades diferentes y que cuestionan el papel de los andrógenos100; (1) una mujer joven con hipopituitarismo presentó las características clínicas e histológicas típicas de la AGA femenina en ausencia de niveles detectables de andrógenos circulantes101; (2) la eficacia de la terapia antiandrogénica para la AGA femenina es modesta en comparación con la homóloga masculina; (3) la AGA puede aparecer en niños antes de la pubertad102. Un estudio reciente sobre el genoma en su totalidad incluso ha puesto en duda el papel omnipotente de los andrógenos en la AGA masculina.103

En conclusión, la unidad pilosebácea humana puede sintetizar variedades de aminoácidos, oligopéptidos, polipéptidos/proteínas, glucoproteínas, lípidos/fosfolípidos y retinoides, que pueden funcionar en una vía paracrina, autocrina e intracrina. En la unidad pilosebácea existen más receptores hormonales diversos para captar e interactuar con el mensaje circulante liberado por otros órganos endocrinos. Por lo tanto, la unidad pilosebácea humana puede funcionar como un modelo ideal para los estudios dermato-endocrinológicos. En correlación con las observaciones clínicas, se necesitan más estudios moleculares para comprender la función y la interacción de las diversas hormonas/receptores hormonales identificados en la patogénesis de las enfermedades de la piel.