Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello 2011; 71: 123-130
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Prueba de impulso cefálico
Head impulse test
Hayo A. Breinbauer K1, José Luis Anabalón B1.
1Médico. Departamento Otorrinolaringología, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2Tecnólogo Médico. Departamento Otorrinolaringología, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Dirección para correspondencia
RESUMEN
Introducción: Dentro del estudio de la función del equilibrio, la prueba de impulso cefálico representa una herramienta rápida, sencilla y de fácil interpretación, que explora la indemnidad del reflejo óculo-vestibular. Este examen ha cobrado relevancia reciente como complemento a la prueba calórica en diversos contextos y no ha sido explorado en nuestro país.
Objetivo: Explorar sensibilidad y especificidad de esta prueba en nuestro contexto local, junto con contribuir a la difusión de una herramienta de creciente relevancia en otoneurología.
Material y método: Estudio prospectivo, ciego, de evaluación de test diagnóstico. En una muestra de pacientes consultando por vértigo agudo se realizó prueba de impulso cefálico al momento de la consulta inicial, y al momento de realizar prueba funcional de VIII par.
Resultados: Se evaluaron 52 pacientes, 44% de ellos con disfunción vestibular según prueba calórica clásica como patrón de oro. La sensibilidad de la prueba de impulso cefálico fue de 47,6% y su especificidad de 83,9%, con un valor predictivo positivo y negativo de 66,7% y 70,3%. El acuerdo del examen entre dos evaluadores independientes fue alto (Kappa = 0,84).
Discusiones: A pesar de una baja sensibilidad por sí sola, la prueba de impulso cuenta con una alta especificidad y un valor predictivo positivo razonable. Es además altamente reproducible, realizable en menos de un minuto y no genera náuseas u otros síntomas en el paciente. Consideramos este examen como un complemento al estudio de la función vestibular, con implicaciones prácticas en el inicio precoz de terapia y con importantes potencialidades en diversos ámbitos de la otoneurología.
Palabras clave: Reflejo óculo-vestibular, pruebas vestibulares funcionales.
ABSTRACT
Introduction: In balance function evaluation, head impulse test is a fast, simple and easy to interpret test, which explores the vestibulo-ocular reflex. Habiendo ganado en la última década una importancia creciente como complemento a la prueba calórica tradicional, esta prueba no ha sido explorada aún en nuestro contexto.
Objetivo: Evaluar la sensibilidad y especificidad de esta prueba en nuestro contexto, junto con contribuir a la difusión de una herramienta cada vez más importante en otoneurología
Material y método: Evaluación de una prueba diagnóstica prospectiva y ciega. En una muestra de pacientes que consultaron por vértigo agudo, se realizó la prueba de impulso cefálico en el momento de la consulta inicial, y en el momento de la prueba funcional del nervio VIII.
Resultados: Se evaluaron 52 pacientes, el 44% con disfunción vestibular según los resultados de la prueba calórica como patrón de oro. La sensibilidad de la prueba de impulso cefálico fue del 47,6%, su especificidad del 83,9%, con un valor predictivo positivo y negativo del 66,7% y 70,3% respectivamente. La concordancia entre dos examinadores independientes fue alta (Kappa = 0,84).
Discusión: A pesar de su baja sensibilidad, la prueba de impulsos mostró una alta especificidad y un valor predictivo positivo razonable. Además, fue altamente reproducible y no genera náuseas ni otros síntomas en el paciente. Consideramos esta prueba como un complemento a la evaluación de la función vestibular, con aplicaciones clínicas que apoyan el inicio temprano de la terapia. Creemos que esta prueba tiene un potencial significativo en varias aplicaciones de desarrollo otoneurológico.
Palabras clave: Reflejo vestibulo-ocular, Pruebas de función vestibular.
INTRODUCCIÓN
La función del balance y el equilibrio en el ser humano, resulta de la integración neurosensorial central de tres sistemas: visual, propioceptivo y vestibular1. La disfunción periférica de este último se manifiesta clásicamente como un síndrome vertiginoso, siendo una de las consultas más frecuentes en otorrinolaringología2.
Anatómica y funcionalmente, podemos clasificar la función vestibular periférica en dos partes: las estructuras dependientes del nervio vestibular superior (canales semicirculares superior y lateral, utrículo y una pequeña porción del sáculo), y las dependientes del nervio vestibular inferior (canal semicircular posterior y la mayor parte del sáculo).
La evaluación de la función del nervio vestibular inferior es aún motivo de debate, y dentro de las pruebas disponibles actualmente destaca la prueba calórica mínima y, con mayor validación a nivel internacional, los potenciales evocados miogénicos vestibulares (VEMP)3,4.
Por otro lado la prueba calórica es el referente histórico y vigente de evaluación de la función del nervio vestibular superior, ya sea a ojo desnudo o bajo apoyo de video-óculo-nistagmografía (esta última es considerada patrón de oro para este parámetro)3,5. Esta prueba se basa en la estimulación o inhibición de la función tónica, principalmente del canal semicircular lateral, al inducir un movimiento de endolinfa mediante un cambio en su densidad. Este cambio sería provocado por el cambio de temperatura que se produce por la instilación de agua fría o caliente en el conducto auditivo externo. Así, se produce una estimulación o inhibición vestibular ipsilateral aprovechando una característica física de la endolinfa, que como cualquier líquido, se mueve en un eje vertical respecto a la fuerza de gravedad frente a cambios en su densidad (característica que depende de la temperatura del líquido).
En la práctica se ha estandarizado instilar el conducto auditivo externo con agua a dos temperaturas distintas (17°C y 44°C), siendo un efecto secundario habitual de la prueba gatillar una intensa sensación vertiginosa, la cual forma parte de la interpretación del examen.
La prueba de impulso cefálico representa una alternativa en la evaluación de la función vestibular, la cual ha cobrado gran relevancia en la literatura en los últimos años. Consiste en una prueba simple, sencilla y rápida, ideada originalmente dentro del examen físico otoneurológico básico en la entrevista inicial del paciente. Sin embargo, este examen se está perfilando como un complemento formal a la prueba calórica clásica, al evaluar la función vestibular en una forma mucho más fisiológica6,7.
Esta prueba (que puede ser encontrada en la literatura como «head impulse test» o «head thrust tes») está basada en el reflejo óculo-vestibular. Este consiste en la compensación de movimientos cefálicos por parte de los músculos extrínsecos oculares, de tal forma que la mirada pueda permanecer fija en un objeto pese a los movimientos de la cabeza, por bruscos y rápidos que éstos sean.
En la Figura 1 vemos un ejemplo de este reflejo. Al ser girada bruscamente la cabeza del paciente por el examinador (solicitando mantener la mirada fija en un punto lejano y estático), se genera la ilusión que los ojos «no se mueven» manteniendo la fijación ocular en el objeto. Lo que realmente ocurre es que al girar la cabeza del paciente en un plano horizontal, se está estimulando la función del canal semicircular lateral ipsilateral a la dirección del giro (en este caso el canal lateral derecho, dado el giro hacia la derecha). El aparato vestibular estimulado, activa a su vez a los músculos extrínsecos de ambos ojos (recto medial en el ojo ipsilateral y recto lateral en el ojo contralateral, inhibiendo a su vez los músculos antagonistas.) para contraerse en directa proporción al giro cefálico, moviendo ambos ojos en forma compensatoria, logrando mantener la vista fija en el objeto. La descripción previa explica los movimientos horizontales en base al estímulo del canal horizontal, pero el reflejo vestíbulo-ocular ocurre en todas las dirección del espacio, ocupando distintas combinaciones de canales semicirculares y músculos oculomotores8.
Figura 1. Reflejo óculo-vestibular normal.
En un paciente con una disfunción vestibular este reflejo se encuentra alterado y disminuido. Supongamos una paresia vestibular de las estructuras dependientes del nervio vestibular superior derecho (Figura 2). Al girar el examinador la cabeza del paciente hacia la derecha, el canal horizontal derecho no es estimulado (justamente porque está alterada su función y no responde, o responde en menor medida a la maniobra). Al no ser estimulado, no se genera un impulso nervioso hacia los músculos extrínsecos oculares, los que se quedan inmóviles respecto a la cabeza, desviando la mirada del objeto en el que estaban fijos (Figura 2b). Esta aparente «desviación de los ojos» manifiesta la positividad de la prueba de impulso cefálico y representa una hipofunción vestibular. La sustancia reticular, al igual que con el nistagmo, corrige la posición ocular a la «esperada» (fija en el objeto) gatillando una sácada correctiva que lleva los ojos nuevamente hacia el objeto (Figura 2c).
Figura 2. Reflejo óculo-vestibular alterado, con una paresia vestibular derecha.
Existen diferentes formas de realizar y evaluar la prueba de impulso cefálico. Un aspecto importante es realizar los giros cefálicos con la cabeza inclinada 30° hacia abajo. De esta forma se alinean los canales horizontales con el eje del giro de la maniobra, dado que la posición anatómica natural de estos canales semicirculares es justamente con una leve inclinación hacia arriba (Figura 3). Está técnica mejora la sensibilidad y especificidad del test9.
 |
Figura 3. Al inclinar la cabeza en 30° se alinean los canales horizontales con un verdadero plano horizontal al realizar los giros cefálicos. |
El impulso cefálico fue concebido originalmente para ser realizado a ojo desnudo. Bajo esta modalidad su sensibilidad (inclinando cabeza a 30°) se encuentra entre 55% y 72%, y su especificidad entre 78% y 83%. En un intento de mejorar estos valores se han implementado distintas técnicas para detectar retrasos más sutiles en el reflejo vestíbulo-ocular.
Hasta 2009 el patrón de oro para esta prueba era el seguimiento tridimensional con bobinas corneales, examen relativamente invasivo donde se instala una bobina de cobre a modo de lente de contacto en el paciente, la que puede ser seguida punto a punto con sensores electromagnéticos10. Asociado a un sensor fijo en la cabeza del paciente se pueden registrar simultáneamente la velocidad angular de giro cefálico (movimiento provocado por el examinador) y la velocidad angular del giro ocular (movimiento producto del reflejo vestíbulo-ocular hacia contralateral y compensatorio, registrado por las bobinas cocleares). La relación entre ambas velocidades se conoce como la ganancia del reflejo vestibular-ocular. Valores cercanos a 1 representan un reflejo eficiente, mientras que si se acercan a 0 representa un reflejo disminuido o patológico. Con esta tecnología la sensibilidad de la prueba rodea el 84%, con una especificidad de 91%10.
Recientemente ha aparecido una evaluación de la prueba de impulso cefálico con video-oculografía de alta velocidad. Esta herramienta no-invasiva logró una sensibilidad y especificidad de 100% en detectar alteraciones del reflejo vestíbulo-ocular respecto al uso de bobinas corneales, situándose como un posible nuevo patrón de oro en este test11.
La utilidad de esta prueba es mayor cercana a una crisis o evento vestibular agudo. Se describe una recuperación de la ganancia del reflejo vestíbulo-ocular en el tiempo incluso a dos semanas de un episodio de neuronitis vestibular. Se postula que por procesos de compensación semejantes a la rehabilitación vestibular, el aparato vestibular no afectado supliría la función necesaria para mantener un seguimiento ocular6,7.
En nuestro país no se ha evaluado el uso de esta prueba diagnóstica, por lo que el presente estudio pretende determinar su sensibilidad y especificidad en una muestra chilena, buscando además difundir una herramienta potencialmente útil en otoneurología.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó un estudio prospectivo, ciego, de evaluación de test diagnóstico.
Considerando una potencia estadística de 80%, un error alfa de 5% y en base a frecuencias de positividad del test y de presencia de paresia vestibular en patrón de referencia en estudios previos y semejantes3,7,9,11 se calculó un tamaño muestral necesario de 46 pacientes para lograr encontrar valores confiables de la prueba en estudio.
La muestra se escogió por criterios de factibilidad (no probabilística) y consistió en pacientes atendidos por residentes participando en el estudio en el Departamento de Otorrinolaringología de la Pontificia Universidad Católica de Chile entre abril y septiembre de 2010, que hayan consultado por inestabilidad o vértigo agudo (de más de 20 minutos de duración en su crisis inicial, como criterio de inclusión) y que hayan tenido indicación de estudio de VIII par por su médico tratante. Se consideró como criterio de exclusión presentar nistagmo espontáneo al momento de la consulta o de la realización del VIII par, o contar con historia de enfermedad vestibular conocida previa.
Se realizó una evaluación piloto en 10 pacientes, que sirvió de adiestramiento en la prueba para los residentes, tecnólogos médicos y estudiantes de tecnología médica que participaron en el estudio.
Completada esta etapa, se reclutaron, previo consentimiento informado, a pacientes que consultaran con los residentes participantes. En esta primera entrevista se realizaba anamnesis, examen otoneurológico básico (que incluía pesquisa de nistagmo espontáneo sin lentes de Frenzel, examen de pares craneanos y pruebas cerebelosas), además de la prueba de impulso cefálico por parte del residente.
A continuación se solicitó examen de VIII par, en cuya instancia dos tecnólogos médicos (o alumno de tecnología médica) realizaban prueba calórica clásica y prueba de impulso cefálico. Ambos tecnólogos se mantuvieron ciegos entre sí respecto al resultado de ambas pruebas.
En nuestro centro la prueba calórica es utilizada con apoyo de video-oculonistagmografía dependiendo de las posibilidades económicas y preferencias del paciente, lo que se realizó según procedimiento habitual. Además, en aquellos casos que la prueba calórica resulta simétrica, pero la sensación vertiginosa experimentada durante ella se asemeja a la sintomatología por la que el paciente consulta, es nuestro protocolo habitual sospechar alteración del nervio vestibular inferior, por lo que se solicita complementar el estudio con una prueba calórica mínima.
Se analizan los resultados considerando sólo la prueba calórica clásica como patrón de oro (con o sin video-oculonistagmografía), y por separado considerando la prueba calórica mínima como complemento.
Se realizaron cálculos de sensibilidad y especificidad con software SPSS 18.0, en base a las evaluaciones al momento del VIII par por ambos tecnólogos médicos (no considerando para este análisis la evaluación inicial por el residente, para evitar sesgo por cambios en el pacientes producidos por la diferencia de tiempo entre la consulta inicial y el momento de realización del VIII par).
Se comparó además nivel de acuerdo, mediante índice Kappa, entre la evaluación de la prueba de impulso cefálico realizada por el residente al momento de la entrevista inicial y la evaluación por el tecnólogo al momento del VIII par, buscando confiabilidad interevaluador.
RESULTADOS
Se evaluaron 52 pacientes, 9 de ellos con apoyo de video-oculonistagmografia y 43 con prueba calórica clásica a ojo desnudo. En 2 casos se solicitó además prueba calórica mínima como complemento. La edad promedio de la muestra fue de 49,5 años (desviación estándar 15,1 años), donde 56,8% fueron mujeres. El 40,4% de la muestra presentó una paresia vestibular en la prueba calórica clásica, mientras que 3,8% presentó alteración exclusiva en la prueba calórica mínima. Si consideramos prueba calórica mínima, 44,2% de la muestra presentó paresia vestibular, dado que este examen resultó positivo en ambos casos solicitados.
No hubo otros hallazgos dentro de la muestra evaluada, como vértigo postural paroxístico benigno dentro de los pacientes incorporados al estudio.
El acuerdo entre residente y tecnólogo alcanzó un acuerdo sustancial, con un valor Kappa de 0,84.
En la Tabla 1 se detallan los resultados de la prueba calórica cruzada con la prueba de impulso cefálico (en paréntesis se detallan los resultados considerando también prueba calórica mínima). La relación entre positividad del impulso cefálico y presencia de paresia vestibular es estadísticamente significativa (prueba de Chi2 con p <0,01).
En base a estos datos, podemos apreciar en la Tabla 2 como la prueba de impulso cefálico alcanza una sensibilidad baja, de 47,6%, pero una buena especificidad de 81,9% (52,3% y 88,7%, respectivamente si consideramos prueba calórica mínima como parte del patrón de oro). El valor predictivo positivo fue de 66,7% con un valor predictivo negativo de 70,3% (80% y 70,3% si consideramos prueba calórica mínima como parte del patrón de oro).
DISCUSION
En la experiencia de este estudio, la prueba de impulso cefálico ha demostrado ser un examen de fácil aprendizaje, ejecución e interpretación para el estudio de la función vestibular, habiendo demostrado ser altamente reproducible entre distintos evaluadores (Kappa = 0,84).
Destacan dentro de las ventajas de esta prueba su brevedad de ejecución (sólo algunos segundos, dentro de la misma maniobra en que se puede explorar presencia de nistagmo espontáneo) y la ausencia de experimentación de vértigo, náuseas o mareos secundarios a su implementación.
En este trabajo hemos explorado su utilidad realizada a ojo desnudo, con una inclinación de 30° hacia abajo, buscando alinear los canales semicirculares horizontales con el eje de giro cefálico. Bajo estas circunstancias hemos obtenido resultados de sensibilidad y especificidad equiparables a los reportados en la literatura en condiciones similares.
Mientras la sensibilidad es en general baja, la especificidad es relativamente alta. Se describe en la literatura que la positividad en esta prueba, asociada a la sospecha clínica por el otorrinolaringólogo logran valores predictivos positivos bastante altos, sobre el 85%3. Sin embargo esta prueba, por sí sola, logró el 66,6% de valor predictivo positivo en nuestra casuística. Así, dos de cada tres pacientes que presenten una prueba de impulso cefálico alterada (sin considerar ningún otro elemento de la anamnesis en el análisis, fuera de haber presentado una crisis de inestabilidad o vértigo de al menos 20 minutos de duración, que consistió en el motivo de consulta), tendrán efectivamente una alteración en su función vestibular utilizando la prueba calórica clásica como patrón de oro.
Estos parámetros mejoran si consideramos la prueba calórica mínima como parte del patrón de oro. Aunque el blanco central de la maniobra es estimular el canal horizontal, fisiológicamente se estarían estimulando también los canales superior e inferior. No existe evidencia publicada que asocie la prueba de impulso cefálico horizontal con potenciales evocados miogénicos vestibulares (VEMP) como estudio del compromiso del nervio vestibular inferior. Sin embargo es fisiológicamente esperable que una alteración exclusiva del nervio vestibular inferior, también pueda alterar el resultado del reflejo vestíbulo-ocular explorado en esta prueba.
Así, considerando tanto la prueba calórica clásica como la prueba calórica mínima como parámetros que reflejan alteración de la función vestibular4, podemos considerar que la prueba de impulso cefálico a ojo desnudo y con inclinación de 30° tiene un valor predictivo positivo de 80%.
Independiente de si consideramos la prueba calórica mínima como parte del patrón de oro, la prueba de impulso cefálico impresiona como gran complemento para detectar hipofunción vestibular en el momento de la primera consulta. Es altamente probable, que en todo paciente con sospecha de hipofunción vestibular se realice de todas formas un examen de VIII par. Sin embargo es habitual que la realización de este examen sea diferida algunos días, por disponibilidad del examen o por el uso de medicamentos al momento de la primera consulta que alteren el resultado del VIII par como benzodiacepinas o antivertiginosos. Esta latencia entre indicar un VIII par y conocer su resultado, puede posponer el inicio de terapias que han demostrado utilidad en disminuir el daño en la función vestibular, como el uso de corticoides sistémicos12-14.
Así, la verdadera utilidad práctica de pruebas complementarias como el impulso cefálico, reside en un respaldo concreto al decidir el inicio temprano de terapia con corticoides. Este tratamiento, aunque no ha demostrado disminuir la duración o intensidad de síntomas en la crisis inicial, si parece fomentar la recuperación de función vestibular y aparentemente disminuir tanto la inestabilidad residual como la posibilidad de recurrencia12-15. A la vista de la evidencia actual, el inicio de corticoides sistémicos en altas dosis parece mandatorio en pacientes con una fuerte sospecha clínica de neuronitis vestibular que no tengan contraindicaciones por otras patologías de base para esta terapia.
En otras aplicaciones, varios centros utilizan la medición cuantitativa del reflejo óculo-vestibular, medido mediante bobinas cocleares o más recientemente video-oculonistagmografía de alta velocidad, para evaluar la disminución aguda de la función vestibular como parámetro de éxito del tratamiento intratimpánico con gentamicina en pacientes con enfermedad de Ménière. Este contexto favorece este examen sobre el estudio habitual de VIII par, tanto por la facilidad de poder repetirlo luego de cada inyección, como por el hecho de medir hipofunción aguda justo tras la acción de gentamicina8,16-18.
Será interesante revisar en el futuro, a medida que mejoren y se difundan los métodos de análisis de movimientos oculares sutiles, si el estudio del reflejo vestíbulo-ocular se instala como una alternativa razonable para el estudio de la función vestibular, donde podría alcanzar la sensibilidad y especificidad de la prueba calórica (sin el gasto de tiempo y el habitual gatillo de síntomas nauseosos propios de nuestro actual patrón de oro), y quizás incluso pudiendo aislar la función de cada canal semicircular de forma independiente en todos los posibles ejes de giro cefálico y no sólo el horizontal.
BIBLIOGRAFÍA
1. Visser J, Carpenter M, van.der.Kooij H, Vloem B. The clinical utility of posturography. Clin Neurophysiol 2008; 119(11): 2424-36.
2. Yin M, Ishikawa K, Wong W, Shibata Y. A clinical epidemiologial study in 2169 patients with vertigo. Auris Nasus Larynx 2009; 36: 30-5.
3. Wuyts F, Furman J, Vanspauwen R, VanderHeyning P. Vestibular function testing. Curr Opin Neurol 2007; 20(1): 19-24.
4. Riveros H, Callejas C, Nieme C, Gajardo P, Anabalón J, Correa C. Importancia clínica de la prueba calórica mínima. Rev Otorrinolaringol Cir Cabeza Cuello 2007; 67: 217-21.
5. Fitzgeral G, Hallpike C. Studies in human vestibular function: II. Observation on the directional preponderance of caloric nystagmus resulting from cerebral lesions. Brain 1945; 65: 138-60.
6. Barti K, Lehnen N, Kohlbecher S, y c. Pruebas de impulso cefálico mediante video-oculografía. Ann N Y Acad Sci 2009; 1164: 331-3.
7. Weber K, Aw S, Todd M, y c. La prueba de impulso horizontal detecta la vestibulotoxicidad de la gentamicina. Neurología 2009; 72(16): 1417-24.
8. Carey J, Minor L, Peng G, Della-Santina C, Cremer P, Haslwanter T. Changes in the three-dimensional angular vestibulo-ocular reflex following intratympanic gentamicin for Ménière’s disease. J Assoc Res Otolaryngol 2002; 3(4): 430-43.
9. Shubert M, Tusa R, LE G, y c. Optimización de la sensibilidad del empuje de cabeza para identificar la hipofunción vestibular. Physical Therapy 2004; 84(2): 17-25.
10. Weber K, MacDougall H, Halmagyi G, y c. Impulsive testing of semicircular-canal function using video-oculography. Ann N Y Acad Sci 2009; 1164: 486-91.
11. MacDougall H, Weber K, LA M, y c. La prueba de impulso cefálico en vídeo: precisión diagnóstica en la vestibulopatía periférica. Neurología 2009; 73(14): 1134-41.
12. Goudakos J, Markou KD, Franco-Vidal V, Vital V, Tsaligopoulos M, Darrouzet V. Corticosteroides en el tratamiento de la neuritis vestibular: Una revisión sistemática y meta-análisis. Otol Neurotol 2010; 31: 183-9.
13. Shupak A, Issa A, Golz A, Kaminer M, Braverman I. Prednisone Treatment for Vestibular Neuronitis. Otol Neurotol 2008; 29: 368-74.
14. Strupp M, Zingler V, Arbusow V, Nicklas D, Maag K, Dieterich M, et al. Metilprednisolona, valaciclovir o la combinación para la neuritis vestibular. N Engl J Med 2004; 351(4): 354-9.
15. Kammerlind A, Ledin T, EIB S, LM O. Seguimiento a largo plazo tras una pérdida vestibular unilateral aguda y comparación entre sujetos con y sin síntomas remanentes. Acta Otolaryngol 2005; 125: 946-53.
16. Minor L. Intratympanic gentamicin for control of vertigo in Meniere’s disease: vestibular signs that specify completion of therapy. Am J Otol 1999; 20(2): 209-19.
17. Park H, Migliaccio A, Della-Santina C, Minor L, Carey J. Search-coil head-thrust and caloric test in Ménière’s disease. Acta Otolaryngol 2005; 125(8): 852-7.
18. Steenerson R, Hardin R, Cronin G. Gentamicin injections for Ménière disease: comparison of subjective and objective end points. Ear Nose Throat J 2008; 87(8): 452-6.