Rezumat și introducere
Context: Eritemul migrator necrolitic (NME) este o afecțiune cutanată caracteristică întâlnită în prezența unui glucagonom pancreatic. Prezența NME în absența unei tumori pancreatice a fost denumită sindromul pseudoglucagonomului. În astfel de cazuri, NME este frecvent asociată cu afecțiuni, cum ar fi boli hepatice, boli inflamatorii intestinale, pancreatită, tulburări de malabsorbție (de exemplu, sprue celiacă) și alte tumori maligne. Există multe teorii cu privire la patogeneza NME, care includ acțiunea directă a glucagonului în inducerea necrolizei cutanate, hipoaminoacidemia care induce deficit de proteine epidermice și necroliză, o deficiență nutrițională sau metabolică de zinc sau de acizi grași esențiali, boli hepatice, inducerea de către glucagon a mediatorilor inflamatori, o substanță secretată de tumorile pancreatice și alte tumori viscerale asociate cu NME și malabsorbția generalizată.
Obiectiv: Să prezinte o trecere în revistă a literaturii privind prezentarea clinică, etiologia, patogeneza și tratamentul NME.
Design: Revizuirea literaturii privind NME care apare la pacienții cu și fără glucagonom pancreatic.
Metode: Am efectuat o trecere în revistă în PubMed a literaturii privind etiologia și patogeneza NME pentru a identifica rapoartele de caz și recenziile publicate atât în literatura de medicină internă, cât și în cea de dermatologie.
Rezultate: Analiza noastră de literatură a cuprins 17 rapoarte de caz primare și recenzii de literatură publicate în literatura dermatologică și de medicină internă privind NME la pacienții cu și fără glucagonom pancreatic. Deși nu am găsit un consens clar în rândul cercetătorilor cu privire la o patogenie universal acceptată pentru NME, am identificat 4 categorii principale de mecanisme etiologice/patogenetice pentru NME (exces de glucagon, deficiențe nutriționale, mediatori inflamatori și boli hepatice) care au fost discutate de mulți dintre cercetători și validate atât de dovezi clinice, cât și științifice.
Concluzie: Patogenia exactă și tratamentul NME rămân nedefinite în ciuda numeroaselor rapoarte de caz și studii despre NME din literatură. Numeroasele boli sistemice și deficiențe nutriționale care s-au dovedit a fi asociate cu NME sugerează un model multifactorial pentru patogeneza bolii. Cel mai cuprinzător mecanism postulat pentru NME implică o combinație de deficiențe de zinc, aminoacizi și acizi grași (care apar dintr-o mare varietate de cauze, cum ar fi insuficiența alimentară, sindroame de malabsorbție, boli hepatice, niveluri ridicate de glucagon și tulburări de metabolism) care contribuie la creșterea inflamației în epidermă ca răspuns la traumatisme și la necroliza observată în NME. Importanța dobândirii unei înțelegeri a etiologiei și a patogenezei NME constă în faptul că nu există un mecanism de patogeneză universal acceptat pentru NME și că singurul tratament raportat pentru a rezolva erupția cutanată la acești pacienți este identificarea și tratarea adecvată a afecțiunii sistemice asociate sau a deficienței nutriționale care stă la baza acesteia.
Ertemul migrator necrolitic (NME) a fost descris pentru prima dată de Becker și colegii săi în 1942 la o femeie cu o tumoră cu celule alfa a pancreasului, cu glucagon seric ridicat și hipoaminoacidemie semnificativă. Ulterior, în 1966, a fost identificat potențialul hiperglicemic al neoplasmului și a fost descoperit glucagon la niveluri ridicate în interiorul neoplasmului. În 1979, Mallinson și asociații au inventat termenul de sindrom glucagonom pentru a descrie această tumoră pancreatică cu celule alfa și erupția cutanată asociată în mod caracteristic, NME. Această erupție caracteristică este diagnosticată atât clinic, ca o pată eritematoasă dureroasă și solzoasă, cât și histologic, prin parakeratoză cu pierderea stratului granular, necroză și separarea epidermei superioare cu vacuolizarea keratinocitelor, keratinocite diskeratotice, și neutrofile în partea superioară a epidermei (a se vedea figura 1) Inițial, descrise doar în asociere cu glucagonomele, caracteristicile clinice și histologice ale NME au fost observate și în absența tumorii pancreatice, ceea ce a fost descris ca sindromul pseudoglucagonomului. Pseudoglucagonomul se întâlnește de obicei în asociere cu tulburări de malabsorbție intestinală (de exemplu, sprue celiacă), ciroză, boli inflamatorii intestinale, pancreatită. și tumori maligne (altele decât cele pancreatice). De interes, nivelurile de glucagon la acești pacienți sunt, de asemenea, frecvent ridicate. Într-un studiu, s-a raportat că 48% dintre pacienții cu sindrom de pseudoglucagonom au avut niveluri serice ridicate de glucagon, variind de la 247 la 1300 pg/mL, în condițiile în care nivelurile serice normale de glucagon variază între 50 și 150 pg/mL. Cu toate acestea, nivelurile de glucagon în sindromul pseudoglucagonomului nu sunt de obicei crescute în aceeași proporție cu cea observată în glucagonom. Erupția cutanată a NME în sindromul pseudoglucagonomului este identică din punct de vedere clinic și histologic cu cea de la pacienții cu glucagonom. Sindromul pseudoglucagonomului este adesea întâlnit la pacienții cu deficiențe nutriționale și/sau boli hepatice. Într-un studiu efectuat pe 21 de pacienți cu sindrom de pseudoglucagonom, nivelurile serice de zinc au fost scăzute la 37%, iar testele funcției hepatice au fost ridicate la 38% dintre pacienți. Astfel, este posibil să existe o origine patogenică similară a leziunilor cutanate atât în sindromul pseudoglucagonomului, cât și în cel al glucagonomului, în ceea ce privește nivelurile ridicate de glucagon și/sau o tulburare de deficiență nutrițională/malabsorbție.
Histologia eritemului migrator necrolitic (NME) relevă parakeratoza, pierderea stratului granular, necroza și separarea epidermului superior cu vacuolizare a keratinocitelor, keratinocite diskeratotice și neutrofile în epidermul superior. Retipărit cu permisiunea lui Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. Ediția a 6-a. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A și B.
Caracteristicile clinice ale NME includ valuri de eritem neregulat în care se dezvoltă o bulă centrală, care ulterior se erodează și devine crustă. Leziunile cresc și scad în mod obișnuit timp de aproximativ 10 zile, începând cu o pată eritematoasă care face vezicule la nivel central, se erodează, iar apoi formează cruste și se vindecă cu hiperpigmentare. Leziunile sunt de obicei foarte pruriginoase, cu plăci inelare dureroase care prezintă confluență, și există o predilecție pentru zonele supuse unei presiuni și fricțiuni mai mari, adică perineul, fesele, inghinalul, abdomenul inferior și extremitățile inferioare (a se vedea figurile 2 și 3). De asemenea, leziunile urmează frecvent o distribuție periorificială. Cheilita unghiulară, glosita și stomatita sunt, de asemenea, frecvent întâlnite în NME.
NME cu plăci eritematoase inelare, vezicule și eroziuni care implică întreaga zonă perineală. Retipărit cu permisiunea lui Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. Ediția a 6-a. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A și B.
Vedere de aproape a unei plăci inelare care prezintă NME. Retipărit cu permisiunea lui Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. Ediția a 6-a. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A și B.
Din 1942, mai puțin de 200 de cazuri de NME au fost raportate în literatura de specialitate la nivel mondial. Prevalența este egală la femei și bărbați, iar grupa de vârstă cea mai frecventă este 50-59 de ani. La pacienții cu glucagoname asociate, cel puțin 50% dintre tumori sunt metastatice în momentul diagnosticului. Un studiu efectuat pe 21 de pacienți cu sindromul glucagonomului a raportat decesul legat de tumoră la 9 din 21 de pacienți, la o medie de 4,9 ani de la diagnostic. Caracteristicile clinice asociate sindromului glucagonomului includ o tumoră cu celule alfa a pancreasului, hiperglucagonemie, intoleranță la glucoză, anemie normocromă/normocitară, diaree, stare de rău, pierdere în greutate, tromboză venoasă și caracteristici neuropsihiatrice.
Există multe teorii privind patogeneza NME care explică asocierile cu glucagonomele, precum și cu bolile frecvent asociate cu sindromul pseudoglucagonomului, cum ar fi diverse deficiențe nutriționale, sindroame de malabsorbție, afecțiuni autoimune și boli hepatice. Unele dintre aceste ipoteze includ acțiunea directă a glucagonului în inducerea necrolizei cutanate, hipoaminoacidemia care induce deficit de proteine epidermice și necroliză, o deficiență nutrițională sau metabolică de zinc sau de acizi grași esențiali, boli hepatice, inducerea de către glucagon a mediatorilor inflamatori (care sunt derivați ai acidului arahidonic), o substanță secretată de tumorile pancreatice și alte tumori viscerale asociate cu NME (pe lângă glucagon) și malabsorbția generalizată.