Aprobarea ivacaftor de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (US Food and Drug Administration – FDA) și dezvoltarea în curs de desfășurare a altor medicamente care vizează defectul de bază care cauzează fibroza chistică (FC) au generat o mare emoție și speranță pentru pacienții cu FC.1 ,2 Pentru a maximiza cu adevărat beneficiile potențiale ale acestor medicamente, acestea vor trebui să fie administrate înainte de apariția unei boli pulmonare ireversibile (de exemplu, bronșiectazia). Majoritatea pacienților cu FC care au luat parte la studii privind medicamentele terapeutice au avut vârsta de cel puțin 6 ani, când majoritatea pacienților încep să fie capabili să efectueze spirometria, cel mai frecvent utilizat criteriu de evaluare în studiile terapeutice pentru FC. Cu toate acestea, un studiu observațional în cadrul Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) a demonstrat că boala pulmonară structurală, inclusiv bronșiectazia, poate fi prezentă chiar și în copilărie.3 Astfel, pentru a minimiza progresia bolii pulmonare, trebuie să inițiem tratamentul cât mai devreme posibil în condiții de siguranță pentru acei pacienți care prezintă risc de a dezvolta o boală pulmonară. Provocarea în obținerea aprobării EMA sau FDA pentru noi intervenții terapeutice care urmează să fie administrate în primii ani de viață, unde progresia bolii pulmonare are loc într-o „cutie neagră”, este demonstrarea siguranței și eficacității la copiii prea mici pentru a efectua spirometria tradițională. Având în vedere că exacerbările pulmonare apar frecvent chiar și la copiii mici, acestea oferă un criteriu de evaluare clinică atrăgător pentru studiile viitoare în această grupă de vârstă. FDA definește punctele finale clinice ca fiind măsuri directe ale modului în care un pacient se simte, funcționează sau supraviețuiește.4 Exacerbările pulmonare sunt puncte finale semnificative din punct de vedere clinic care sunt asociate cu supraviețuirea,5 deteriorarea viitoare a spirometriei6 și creșterea bronșiectaziei,7 consumă resurse clinice semnificative8 și au un impact asupra calității vieții9 în studiile privind copiii mai mari și adulții.
Byrnes et al10 adaugă forță argumentului conform căruia exacerbările pulmonare pot fi un punct final clinic semnificativ pentru copiii mici. Aceștia au demonstrat că există asocieri între exacerbările pulmonare frecvente, în special în primii 2 ani de viață, și scăderea spirometriei (FEV1) la vârsta de 5 ani, precum și între exacerbările pulmonare mai frecvente tratate cu antibiotice intravenoase și prezența bronșiectaziilor pe CT toracic și scăderea greutății pentru vârstă la vârsta de 5 ani. În cadrul studiului au fost înrolați copii cu FC înainte de vârsta de 6 luni, după ce au fost identificați prin screening la nou-născuți. Studiile inițiale privind riscurile și beneficiile screeningului nou-născuților (NBS) pentru FC nu au reușit să demonstreze o îmbunătățire a rezultatelor pulmonare pe măsură ce copiii ajungeau la vârsta adolescenței.11 Acest studiu evidențiază în mod clar o oportunitate oferită de NBS (adică identificarea și tratarea adecvată a exacerbărilor pulmonare în primii câțiva ani de viață) pentru a îmbunătăți rezultatele pulmonare pe termen lung.
Una dintre provocările legate de exacerbările pulmonare la această grupă de vârstă este că acestea ar putea reprezenta doar evenimente stocastice legate de infecții virale care ar putea să nu poată fi prevenite. Autorii subliniază faptul că frecvența exacerbărilor pulmonare este oarecum similară cu frecvența infecțiilor virale ale tractului respirator superior care apar la copiii sănătoși fără FC.12 Știm că este mai probabil ca copiii cu FC să aibă infecții virale prelungite și de o gravitate mai mare.13 Prezența rinovirusului14 și a virusului sincițial respirator15 poate permite Pseudomonas să infecteze mai ușor celulele epiteliale ale căilor respiratorii de la pacienții cu FC. Îngrijorător este faptul că recentul studiu Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF a constatat că soluția salină hipertonică inhalată nu a reușit să scadă rata exacerbărilor pulmonare la copiii cu vârsta cuprinsă între 4 și 60 de luni cu fibroză chistică, folosind o definiție alternativă.16 A fost definiția greșită sau avem nevoie de o serie de criterii de evaluare pentru a evalua beneficiul tratamentului la copiii mici? Studiile privind medicamentele de modificare a bolii vor trebui, în mod clar, nu numai să evalueze exacerbările pulmonare ca punct final la această grupă de vârstă, ci și să ia în considerare și alte măsuri de rezultat pentru a asigura succesul. În cadrul studiului ISIS, un subgrup de pacienți a efectuat teste de testare a funcției pulmonare la sugari, iar pacienții cărora li s-a administrat soluție salină hipertonică inhalată au avut o îmbunătățire medie semnificativ mai mare a volumului expirator forțat în 0,5 s.16 Tomografiile toracice în serie au demonstrat o boală pulmonară structurală, cum ar fi bronșiectazia, care este persistentă și progresivă chiar și la copiii mici cu FC.17 Criteriul principal de evaluare al unui studiu în curs de desfășurare privind azitromicina pentru copiii mici cu FC este prevenirea bronșiectaziei pe tomografia computerizată a toracelui la vârsta de 3 ani.18 În plus, s-a demonstrat că indicele de curățare a plămânilor (LCI), o măsură a rezultatelor care utilizează metoda de spălare a respirației multiple (MBW), este repetabil, reproductibil și sensibil în detectarea prezenței bolii pulmonare la copiii cu FC cu vârsta de 4 luni.19 LCI la copiii în vârstă de 3-5 ani cu FC este predictivă pentru LCI viitoare la vârsta de 6-10 ani.20 Trebuie remarcat faptul că nici testarea funcției pulmonare la sugari, nici LCI nu au fost validate ca puncte finale nici de către EMA, nici de către FDA.
Rămân multe întrebări în ceea ce privește exacerbările pulmonare la copiii mici cu FC. Exacerbările pulmonare frecvente (virale) duc la o boală pulmonară obstructivă globală și au ca rezultat un VEMS mai mic la vârsta de 5 ani, în timp ce exacerbările pulmonare mai semnificative (probabil bacteriene) care îl determină pe clinician să le trateze cu antibiotice intravenoase duc la leziuni focale (bronșiectazii)? În acest caz, ar trebui să se utilizeze profilaxia cu antibiotice, având în vedere că s-au constatat rate mai scăzute de exacerbare pulmonară în zonele care au utilizat profilaxia, iar acest lucru compensează riscurile potențiale de dobândire mai timpurie a Pseudomonas aeruginosa observate la copiii cu fibroză chistică care primesc profilaxie cu antibiotice?21 Sau este mai probabil ca pacienții care au deja bronșiectazie să aibă nevoie de antibiotice intravenoase pentru tratament? Imagistica toracică de bază nu a fost disponibilă în această cohortă, deși studiul AREST-CF ar indica faptul că cel puțin unii dintre acești pacienți au avut bronșiectazii la început.3 Nu se știe dacă rata exacerbărilor pulmonare poate fi redusă la această grupă de vârstă prin alte intervenții terapeutice. Studiul ISIS a arătat că soluția salină hipertonică nu a putut reduce rata exacerbărilor pulmonare la sugarii cu FC.16 Nu au fost efectuate studii similare cu privire la alte terapii aprobate pentru copiii mai mari și adulții cu FC (de exemplu, azitromicina, dornază α, tobramicină inhalată). În cele din urmă, fără spirometrie, este dificil de evaluat dacă copiii mici se recuperează în cele din urmă în urma exacerbărilor pulmonare.22
Există de mult timp apeluri pentru o definiție standard a unei exacerbări pulmonare. O astfel de definiție nu poate funcționa pentru toate grupele de vârstă. În mod clar, pentru copiii mici, utilizarea unei plase largi pentru a defini o exacerbare a fost semnificativă; pacienții care s-au confruntat cu aceste evenimente au continuat să aibă FEV1 mai mic, greutate pentru vârstă și/sau mai multe bronșiectazii. Pentru a satisface definiția agențiilor de reglementare a punctelor finale semnificative din punct de vedere clinic, ar putea fi necesară includerea unor rezultate suplimentare raportate de pacienți (părinți) în orice definiție a exacerbării pulmonare.23 Este necesară o definiție standard a exacerbării pulmonare pentru acest grup de vârstă, cel puțin pentru a compara cu ușurință rezultatele între diferite studii. Între timp, s-ar părea că, cel puțin pentru copiii mici cu FC, ar putea fi indicată o terapie mai agresivă, chiar și pentru simptome care s-ar putea datora „doar” unei infecții virale. Deși există multe întrebări importante care trebuie abordate, raportul actual a început să deschidă „cutia neagră” pentru a ne permite să monitorizăm evoluția bolii pulmonare cu FC la copiii mici.
.