MIAMI – Deși rari, pacienții care prezintă unul sau mai multe cancere cutanate caracteristice celor asociate cu pierderea proteinei supresoare tumorale BAP1 pot avea un risc crescut de a dezvolta melanoame uveale mai agresive și alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de rinichi și mezoteliomul. Din acest motiv, dermatologii care recunosc leziunile și modelul revelator al acestei mutații moștenite în cadrul familiilor pot face un mare serviciu, încurajând educația, consilierea genetică și trimiterea pacienților la un centru oncologic din apropiere, potrivit lui Hensin Tsao, MD, PhD.
„BAP1 este un sindrom tumoral mixt. Acești pacienți fac melanom și mezoteliom, cancer de rinichi și melanom ocular”, a declarat Dr. Tsao la Conferința clinică și estetică de dermatologie de la Orlando din 2018.
Courtesy James Dick
Dr. Hensin Tsao
„Iar melanomul devine o fereastră și o oportunitate pentru a depista și identifica aceste alte mutații. Și, ca în cazul tuturor sindroamelor canceroase, vrem să facem screeningul mai devreme.”
Leziunile cutanate asociate cu BAP1 pot apărea atunci când pacienții sunt relativ tineri, chiar și în adolescență. Melanomul și cancerele cu celule renale pot avea, de asemenea, un debut timpuriu, a declarat Dr. Tsao, director al programului de genetică a melanomului de la Massachusetts General Hospital, Boston. Leziunea cutanată în sine poate fi un indiciu pentru o mutație germinală BAP1. În general, acestea sunt mici, în formă de cupolă – nu plate ca o celulă bazală superficială – rareori pigmentate și apar „translucide portocalii”. Dr. Tsao a adăugat: „Când veți începe să le vedeți, le veți recunoaște. Cu toate acestea, pentru a fi sigur, va trebui să faceți o biopsie pentru a ști ce se întâmplă.”
La o pacientă pe care a descris-o, modelul de tumori maligne din familia pacientei a fost un indiciu că aceasta avea o mutație BAP1, a spus Dr. Tsao. Probanda a avut melanom începând cu vârsta de 31 de ani, un carcinom cu celule scuamoase la 35 de ani și un carcinom bazocelular la vârsta de 40 de ani. „Ea a avut nouă ‘melanoame nevoide’ de-a lungul anilor. Melanoamele „nevoid” sunt rare, iar cu nouă la rând, știi că se întâmplă ceva ciudat”. Dr. Tsao și echipa sa au efectuat o serie de biopsii ale ganglionilor limfatici santinelă care au exclus metastazele. „Ceea ce este, de asemenea, interesant este că tatăl a avut melanom ocular, ceea ce ne-a făcut să ne gândim la mutațiile BAP1 în această familie.” O soră care a dezvoltat melanom și un frate care, de asemenea, a fost diagnosticat cu melanom plus cancer de rinichi la vârsta de 45 de ani au fost indicii suplimentare pentru mutația germinală.
Nu mai sunt „proteine condamnate”
În condiții normale, BAP1 este o proteină supresoare de tumori implicată în procesul celular numit „ubiquitinare”. Adesea, ubiquitinarea servește la identificarea proteinelor „condamnate” pentru a fi distruse de sistemul proteasomal. Proteina BAP1 acționează printr-un releu molecular și îndepărtează grupările polipeptidice ubiquitină de pe proteină. „În absența BAP1, proteinele persistă adesea mai mult timp pentru că acumulează grupe de ubiquitină sau, alternativ, funcția proteinei este cumva modificată prin mecanisme pe care nu le înțelegem încă foarte bine”, a explicat Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
O leziune cutanată asociată cu BAP1
La o persoană cu o mutație relevantă care distruge această funcție a BAP1, compușii de ubiquitină nu reușesc să fie eliminați. „În cazul pierderii proteinei BAP1, cancerele pot prolifera. „Toate familiile descrise până acum au o mutație dăunătoare care ucide cumva această proteină”, a spus Dr. Tsao.
După ce un dermatolog suspectează un cancer asociat mutației BAP1, acesta poate solicita o colorație nucleară BAP1 pentru a confirma diagnosticul. Documentarea formală a unei mutații germinale, cu toate acestea, necesită testarea genetică a ADN-ului din sânge.
O lecție de istorie familială
Întrebați pacienții nu numai despre istoricul melanomului în familia lor, inclusiv dacă vreo rudă apropiată a fost diagnosticată cu melanom ocular, a sugerat Dr. Tsao. „Am avut ocazia să ne uităm la familiile cu melanom cutanat și ocular. În general, dacă familia dumneavoastră are un melanom ocular împreună cu melanomul cutanat, riscul de a fi o familie purtătoare a mutației BAP1 este mai mare.” În plus, el și colegii săi au făcut un studiu de control de caz cu Ivana K. Kim, MD, de la Massachusetts Eye and Ear Infirmary din Boston, și au descoperit că persoanele cu melanom ocular metastatic aveau o probabilitate mai mare de a avea mutații BAP1, în comparație cu cele cu melanom ocular nemetastatic.
„Temerea este, bineînțeles, că pacienții care sunt purtători ai mutației BAP1 ar putea fi predispuși la variante mai letale ale melanomului uveal.”
Deși luarea unui istoric familial este esențială, este posibil ca unii pacienți să nu fie familiarizați cu mezoteliomul. „Așa că întrebați despre orice cancere pulmonare sau cancere oculare neobișnuite”, a sugerat Dr. Tsao. „Și dacă se pare că există o agregare de tumori rare, duceți-i la un centru oncologic din apropiere . Mezoteliomul este dificil de tratat și este o boală oribilă”, a adăugat el. „Deci, dacă există vreo șansă să puteți mezoteliomul la timp, asta este bine.”
De asemenea, el a avertizat împotriva interpretării excesive a rapoartelor pacienților despre tumorile maligne din familie, în parte pentru că cancerele de plămâni și de sân sunt relativ comune. „Uneori, când vedeți o familie cu cancere pulmonare sau de sân, ar putea fi doar o asociere întâmplătoare, deoarece acestea sunt destul de frecvente în populația generală.” Cu alte cuvinte, pentru a determina dacă un cancer pulmonar într-o familie cu melanom este o asociere dincolo de șansă poate fi nevoie de niște „numere destul de mari pentru a dovedi.”
În schimb, „numărul de cancere de rinichi în rândul familiilor BAP1 cred că este disproporționat față de așteptările normale ale populației”, a adăugat Dr. Tsao.