HSD-11β:t ovat steroidihormonien fysiologiaan osallistuvia entsyymejä. HSD-11β tyyppi 1 esiintyy glukokortikoidien kohteena olevissa aineenvaihduntakudoksissa ja muuntaa kortisonin aktiiviseksi kortisoliksi. HSD-11β tyyppi 1 toimii reduktaasina, joka tuottaa aktiivista kortisolia ja vahvistaa glukokortikoidien vaikutusta. Tätä entsyymiä on runsaimmin maksassa, mutta sitä esiintyy useimmissa kehon kudoksissa. HSD11B- Tyyppi 1 voimistaa glukokortikoidipitoisuuksia maksassa ja rasvakudoksessa, glukokortikoidien liikaeritys aiheuttaa lihavuutta, johon liittyy muita piirteitä, kuten verenpainetauti ja diabetes mellitus.
HSD-11β Tyyppi 2 ilmentyy aldosteroniselektiivisissä kudoksissa, ja se suojaa mineralokortikoidireseptoria kortisolin aiheuttamalta aktivaatiolta muuntamalla sen kortisoniksi 11-oksoreduktaasientsyymin avulla. HSD-11β tyyppi 2 suojaa kudoksia jatkuvalta aktivaatiolta vähentämällä paikallisia kortisolitasoja ja estämällä 11-Oksoreduktaasin aktivoitumisen. Kudoksissa, jotka eivät ilmentä mineralokortikoidireseptoria, kuten istukassa ja kiveksissä, se suojaa soluja kortisolin kasvua estäviltä ja/tai pro-apoptoottisilta vaikutuksilta erityisesti alkion kehityksen aikana. Tämän geenin mutaatiot aiheuttavat ilmeisen mineralokortikoidiylijäämän ja verenpainetaudin oireyhtymän.
Koska tämän HSD-11β:n päätehtävät liittyvät glukokortikoidien säätelyyn, nämä kaksi isotsyymiä liittyvät erilaisiin glukokortikosteroidien ylistimulaatioihin tai ehtymiseen, jotka johtavat kemiallisiin epätasapainotiloihin ihmiskehossa. Seuraavassa luetellaan entsyymin vaikutukset, jotka liittyvät tiettyihin kehon toimintoihin ja niihin liittyviin häiriöihin.
Hyperlipidemian vaikutus 11β-hydroksisteroididehydrogenaasiin
Hyperlipidemialla on suuri vaikutus 11β-hydroksisteroididehydrogenaasiin. Glukokortikoidi on riippuvainen glukokortikoidin plasmapitoisuudesta, solujen glukokortikoidireseptorin ilmentymisestä ja 11β-HSD:n katalysoimasta esireseptorihormonimetaboliasta. Kortisolipitoisuutta sääteleviä 11β-Hydroksisteroididehydrogenaaseja on kahdenlaisia: HSD-11β tyyppi 1 ja HSD-11β tyyppi 2. HSD-11β tyyppi 1 vastaa kortisonin muuntamisesta kortisoliksi toimimalla okso-reduktaasina, koska se on NADP(H)-riippuvainen, kun taas HSD-11β tyyppi 2 inaktivoi kortisolin kortisoniksi NAD:n kautta. 10-d hyperlipidemia lisää HSD-11β tyyppi 1:n ilmentymistä viskeraalisissa ja ihonalaisissa rasvakudoksissa. Hyperlipidemia vähentää HSD-11β Tyypin 2 ilmentymistä maksassa ja rasvakudoksessa. Hyperlipidemialla on suuri vaikutus HSD-11β tyyppi 1:een ja HSD-11β tyyppi 2:een. Tämä osoittaa, että hyperlipidemian ja kortisolin aineenvaihdunnan välillä on todennäköisesti yhteys. Cushingin tautiin, joka on synonyymi hyperkortisolismille, liittyy 11β-HSD2:n kortisolia neutraloivan kyvyn ylittyminen suurilla kortisolipitoisuuksilla. Tällöin kortisoli voi kilpailla aldosteronin kanssa ja sitoutua mineralokortikoidireseptoreihin, mikä johtaa useiden verenpainetta nostavien reittien aktivoitumiseen.
HSD-11β:n aktiivisuus elimissäEdit
HSD-11β:t ovat aktiivisia elimissä ja lisämunuaisessa. Molemmat isoentsyymit hoitavat erilaisia tehtäviä. Aktiivisessa tilassa HSD-11β edistää glukokortikoidien lisääntymistä hepatosyyteissä ja tehostaa myös glukoneogeneesiä. Tyypin 2 isotsyymi muuntaa aktiiviset glukokortikoidihormonit inaktiivisiksi metaboliiteiksi kohdekudoksissa, kuten munuaisissa, sylkirauhasissa, suolistossa jne. HSD-11β:n kahden isotsyymin aktivoituminen munuaisissa ja maksassa käynnistää alloksaanidiabeteksessa lisämunuaisen ulkopuolisen muodostumisen, joka liittyy glukokortikoidihormonien synteesin vähenemiseen lisämunuaisissa. Lisämunuaisen ulkopuolinen muodostuminen johtaa kortikosteronin lisääntyneeseen paikalliseen muodostumiseen maksassa, ja sillä on suuri aktiivisuus reaktioissa glukoneogeneesin kanssa. Nämä glukoneogeneesireaktiot lisäävät diabeteksen kaltaisia jatkuvia aineenvaihduntahäiriöitä. Siten HSD-11β-tyyppi 1 voi toimia mahdollisina diabeteksen, liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän hoitoaineina paikallisen kortikosteronin lisäämisen vuoksi.
Osallistuminen aivoissaToiminta
HSD-11β:t ilmentyvät ikääntyneiden henkilöiden keskushermostossa. Se on olennainen hypotalamo-aivolisäke-lisämunuaisakselin toiminnassa. HSD-11βs osallistuu myös ikääntymisestä johtuvaan tietoisen älyllisen toiminnan vähenemiseen. Entsyymi osallistuu myös keskeisiin vaikutuksiin ovat myös kehitysvaiheissa. Esimerkiksi HSD-11βs tyyppi 2 esiintyy usein sikiökudoksissa, kuten vastasyntyneen aivoissa ja istukassa. Jos HSD-11βs tyyppi 2 puuttuu tai vähenee sikiön kudoksissa, sillä on negatiivisia kehitysseurauksia, kuten ahdistuneisuutta.
HSD-11βs on osittain vastuussa solunsisäisestä aineenvaihdunnasta, joka määrittää glukokortikoidien toiminnan soluissa. Glukokortikoidit vaikuttavat aivojen kehitykseen ja lopulta keskushermoston toimintaan. Niin paljon, että jos sitä on liikaa tai niukasti, seurauksena on epämuodostumia koko elämän ajan. HSD-11β tyyppi 1 vastaa glukokortikoidien aktivoinnista, kun taas HSD-11β tyyppi 2 vastaa niiden deaktivoinnista. Seurauksena siitä, että HSD-11β tyyppi 1 aktivoi glukokortikoidit, on kognition heikkeneminen erityisesti iän myötä. Sitä vastoin HSD-11β tyyppi 2:n vaikutukset ilmenevät kehityksen aikana. Eräitä seurauksia korkeasta HSD-11β Tyypin 2 ekspressiosta ovat ahdistuneisuus ja kardiometaboliset häiriöt, jotka molemmat ovat osa varhaisvuosien glukokortikoidiohjelmointia.
Osallistuminen ennenaikaisiin synnytyksiinEdit
Alipainoisena syntyneet lapset ovat alttiita sairastumaan aineenvaihduntasairauksiin koko elämänsä ajan. Glukokortikoidien läsnäolo on osaltaan vaikuttanut imeväisten suhteellisen alhaiseen syntymäpainoon. HSD-11β-tyypin 2 väheneminen istukassa voi johtaa imeväisen kasvun rajoittumiseen erityisesti imeväisen 12 ensimmäisen elinkuukauden aikana. Syynä tähän on se, että HSD-11β Tyyppi 2:n on tarkoitus ilmentyä suuria määriä istukassa, Näin siksi, että entsyymit turvaavat sikiön altistumisen lisääntyneille glukokortikoidipitoisuuksille, jotka ovat yhteydessä alipainoisiin vastasyntyneisiin.