1alfa-hydroksylaasi ja D-vitamiinin vaikutus

D-vitamiinin aktiivinen muoto, 1,25-dihydroksvitamiini D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), on pleiotrooppinen hormoni, jonka vaikutuksiin kuuluu kalsiumin homeostaasin säätely, luusolujen erilaistumisen hallinta ja immuunivasteiden muuttaminen. 1, 25(OH)(2)D(3):n synteesin tärkeimmästä verenkierrossa olevasta metaboliitista, 25-hydroksivitamiini D(3):sta (25(OH)D(3)), katalysoi mitokondriaalinen sytokromi P450 -entsyymi, 25-hydroksivitamiini D-1alfa-hydroksylaasi (1alfa-OHase). Vaikka 1alfa-OHaasi ilmentyy pääasiassa munuaisissa, 1,25(OH)(2)D(3):n tuotantoa munuaisten ulkopuolella on osoitettu myös kudoksissa, kuten imusolmukkeissa ja ihossa. Sekä munuais- että perifeerisissä kudoksissa tapahtuva 1alfa-OHaasin tiukka säätely on tehnyt tämän entsyymin ilmentymisen ja säätelyn tutkimisen huomattavan vaikeaksi. Hiiren, rotan ja ihmisen 1alfa-OHaasin (CYP1alfa/Cyp1alfa) cDNA:iden kloonaaminen äskettäin on kuitenkin mahdollistanut tämän entsyymin perusteellisemman karakterisoinnin. Erityisesti CYP1alfa-geenin analyysissä on tunnistettu mutaatioita, jotka aiheuttavat D-vitamiiniriippuvaisen riisitautityypin 1 perinnöllisen sairauden, joka tunnetaan myös nimellä pseudo-D-vitamiinin puutos riisitauti. Oman ryhmämme tutkimuksissa on keskitytty 1alfa-OHaasin jakautumiseen sekä munuaisten että munuaisten ulkopuolisissa kudoksissa. Tiedot osoittavat, että entsyymi ilmentyy koko nefronissa, mikä viittaa erillisiin endokriinisiin ja parakriinisiin/autokriinisiin tehtäviin. Immunohistokemialliset analyysit ovat lisäksi osoittaneet, että entsyymi on laajalti levinnyt munuaisten ulkopuolisiin kudoksiin, ja tämä näyttää johtuvan samasta geenituotteesta kuin munuaisissa. Yhdessä nämä havainnot ovat herättäneet tärkeitä uusia kysymyksiä 1alfa-OHaasin roolista D-vitamiinin signaloinnissa paikallisella tasolla. 1alfa-OHaasin proteiinin ilmentymisen ja entsyymiaktiivisuuden välistä suhdetta ei ole vielä täysin selvitetty, ja se saattaa olla riippuvainen kalvoproteiineista, kuten megaliinista. Samoin niiden mekanismien selvittäminen, jotka osallistuvat munuaisten ja munuaisten ulkopuolisen 1,25(OH)(2)D(3)-tuotannon erilaiseen säätelyyn, on olennaista 1alfa-OHaasin kudosspesifisten toimintojen ymmärtämiseksi. Näitä ja muita kysymyksiä käsitellään tässä katsauksessa.