Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX22
VAikutusmekanismi
Perampaneeli on ensiluokkainen selektiivinen, ei-kompetitiivinen ionotrooppisen α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapon (AMPA) glutamaattireseptorin selektiivinen, ei-kompetitiivinen antagonisti postsynaptisissa neuroneissa. Glutamaatti on keskushermoston ensisijainen kiihdyttävä välittäjäaine, ja se on osallisena useissa neurologisissa häiriöissä, jotka johtuvat hermosolujen yliherkistymisestä. Glutamaatin aiheuttaman AMPA-reseptorien aktivoitumisen uskotaan olevan vastuussa suurimmasta osasta aivojen nopeasta eksitatorisesta synaptisesta siirtymisestä. In vitro -tutkimuksissa perampaneeli ei kilpaillut AMPA:n kanssa AMPA-reseptoriin sitoutumisesta, mutta perampaneelin sitoutumisen syrjäyttivät ei-kompetitiiviset AMPA-reseptoriantagonistit, mikä osoittaa, että perampaneeli on ei-kompetitiivinen AMPA-reseptoriantagonisti. In vitro perampaneeli esti AMPA:n aiheuttaman (mutta ei NMDA:n aiheuttaman) solunsisäisen kalsiumin nousun. In vivo perampaneeli pidensi merkittävästi kohtauslatenssia AMPA-indusoidussa kohtausmallissa.
Tarkka mekanismi, jolla perampaneeli vaikuttaa epilepsialääkkeisiin ihmisillä, on vielä täysin selvittämättä.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Farmakokineettis-farmakodynaaminen (teho) analyysi suoritettiin 3 tehokkuustutkimuksen yhdistettyjen tietojen perusteella osittaisten kohtausten osalta. Lisäksi farmakokineettis-farmakodynaaminen (teho) analyysi tehtiin yhdessä tehokkuustutkimuksessa primaaristen yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten osalta. Molemmissa analyyseissä perampaneelialtistus korreloi kohtaustiheyden vähenemisen kanssa.
Psykomotorinen suorituskyky
Kerta- ja moninkertaiset 8 mg:n ja 12 mg:n annokset heikensivät psykomotorista suorituskykyä terveillä vapaaehtoisilla annoksesta riippuvalla tavalla. Perampaneelin vaikutukset monimutkaisiin tehtäviin, kuten ajokykyyn, olivat additiivisia tai supra-additiivisia alkoholin heikentäviin vaikutuksiin nähden. Psykomotorisen suorituskyvyn testaaminen palautui lähtötasolle 2 viikon kuluessa perampaneelin annostelun lopettamisesta.
Kognitiiviset toiminnot
Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa arvioitiin perampaneelin vaikutuksia tarkkaavaisuuteen ja muistiin käyttämällä standardoituja arviointipatteristoja, perampaneelin vaikutuksia ei havaittu perampaneelin kerta- ja moninkertaisten perampaneeliannosten jälkeen 12 mg:n vuorokausiannokseen asti.
Nuorilla potilailla tehdyssä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa perampaneelilla ei havaittu merkittäviä muutoksia kognitiossa suhteessa lumelääkkeeseen mitattuna Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score -järjestelmällä. Avoimessa jatkotutkimuksessa ei havaittu merkittäviä muutoksia CDR-järjestelmän globaalissa CDR-pistemäärässä 52 viikon perampaneelihoidon jälkeen (ks. kohta 5.1 Pediatrinen väestö).
Pediatrisilla potilailla tehdyssä avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia kognitiossa lähtötilanteeseen verrattuna ABNAS-menetelmällä mitattuna täydentävän perampaneelihoidon jälkeen (ks. kohta 5.1 Pediatrinen väestö).
Vireystila ja mieliala
Vireystila (arousal) laski annoksesta riippuvaisella tavalla terveillä koehenkilöillä, joille annosteltiin perampaneelia 4-12 mg/vrk. Mieliala heikkeni vain 12 mg/vrk:n annostelun jälkeen; muutokset mielialassa olivat pieniä ja heijastivat yleistä vireystilan alenemista. Perampaneelin 12 mg/vrk:n moninkertainen annostelu voimisti myös alkoholin vaikutuksia tarkkaavaisuuteen ja vireystilaan ja lisäsi vihan, sekavuuden ja masennuksen tasoja, kun niitä arvioitiin Profile of Mood State -viisiportaisella arviointiasteikolla.
Sydänelektrofysiologia
Perampaneeli ei pidentänyt QTc-väliä, kun sitä annosteltiin vuorokausiannoksina 12 mg:iin/vrk asti, eikä sillä ollut annokseen sidottua tai kliinisesti merkittävää vaikutusta QRS:n kestoon.
Kliininen teho ja turvallisuus
Pariallisten kohtausten hoito
Perampaneelin teho osittaisten kohtausten hoidossa todettiin kolmessa 19 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa aikuis- ja nuorisopotilailla tehdyssä lisähoidossa. Potilailla oli osittaiskohtauksia, joihin liittyi tai joihin ei liittynyt sekundaarista yleistymistä ja joita ei saatu riittävästi hallintaan yhdellä tai kolmella samanaikaisella AED-lääkkeellä. Potilailla piti olla 6 viikon perustutkimusjakson aikana yli viisi kohtausta, eikä yhtään kohtauksetonta jaksoa saanut olla yli 25 päivää. Näissä kolmessa tutkimuksessa potilaiden keskimääräinen epilepsian kesto oli noin 21,06 vuotta. Potilaista 85,3-89,1 % käytti kahdesta kolmeen samanaikaista AED-lääkettä vagushermostimulaation kanssa tai ilman sitä.
Kahdessa tutkimuksessa (tutkimukset 304 ja 305) verrattiin perampaneeliannoksia 8 ja 12 mg/vrk lumelääkkeeseen ja kolmannessa tutkimuksessa (tutkimus 306) verrattiin perampaneeliannoksia 2, 4 ja 8 mg/vrk lumelääkkeeseen. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin ja titrattiin satunnaistettuun annokseen 6 viikon perusvaiheen jälkeen, jossa määritettiin kohtausten esiintymistiheys ennen satunnaistamista. Titrausvaiheen aikana hoito aloitettiin kaikissa kolmessa tutkimuksessa annoksella 2 mg/vrk, ja sitä nostettiin viikoittain 2 mg/vrk:n askelin tavoiteannokseen. Potilaat, joilla esiintyi sietämättömiä haittatapahtumia, saattoivat jatkaa samalla annoksella tai heidän annostaan pienennettiin aiemmin siedettyyn annokseen. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa titrausvaihetta seurasi 13 viikkoa kestänyt ylläpitovaihe, jonka aikana potilaiden oli pysyttävä vakiintuneella perampaneeliannoksella.
Yhdistetyt 50 %:n vasteosuudet olivat lumelääkkeellä 19 %, 4 mg:lla 29 %, 8 mg:lla 35 % ja 12 mg:lla 35 %. Tilastollisesti merkitsevä vaikutus 28 päivän kohtaustiheyden vähenemiseen (lähtötilanteesta hoitovaiheeseen) lumelääkeryhmään verrattuna havaittiin perampaneelihoidolla annoksilla 4 mg/vrk (tutkimus 306), 8 mg/vrk (tutkimukset 304, 305 ja 306) ja 12 mg/vrk (tutkimukset 304 ja 305). 50 %:n vasteasteet 4 mg:n, 8 mg:n ja 12 mg:n ryhmissä olivat vastaavasti 23,0 %, 31,5 % ja 30,0 % yhdistettynä entsyymiä indusoiviin epilepsialääkkeisiin ja 33,3 %, 46,5 % ja 50,0 %, kun perampaneelia annettiin yhdistettynä muihin kuin entsyymiä indusoiviin epilepsialääkkeisiin. Nämä tutkimukset osoittavat, että kerran vuorokaudessa annosteltu perampaneeli 4 mg:n ja 12 mg:n annoksilla oli merkittävästi lumelääkettä tehokkaampi liitännäishoito tässä populaatiossa.
Lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että kouristuskohtausten hallinnan paraneminen on havaittavissa kerran vuorokaudessa annettavalla 4 mg:n perampaneeliannoksella, ja tämä hyöty voimistuu sitä mukaa, kun annosta suurennetaan 8 mg:aan vuorokaudessa. Tehohyötyä ei havaittu 12 mg:n annoksella verrattuna 8 mg:n annokseen koko väestössä. Hyötyä 12 mg:n annoksella havaittiin joillakin potilailla, jotka sietivät 8 mg:n annosta ja joiden kliininen vaste kyseiselle annokselle oli riittämätön. Kliinisesti merkitsevä kohtaustiheyden väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna saavutettiin jo toisella annosviikolla, kun potilaat saavuttivat 4 mg:n vuorokausiannoksen.
1,7-5,8 %:lla kliinisissä tutkimuksissa perampaneelia saaneista potilaista ei ollut kohtauksia 3 kuukauden ylläpitojakson aikana verrattuna 0 %:iin-1.0 % lumelääkettä saaneista potilaista
avoin jatkotutkimus
Vapaan jatkotutkimuksen avoimeen jatkotutkimukseen osallistui 97 % (n = 1186) potilaista, jotka suorittivat satunnaistetut tutkimukset potilailla, joilla oli partiaalisesti alkavia kohtauksia. Satunnaistetun tutkimuksen potilaat siirrettiin perampaneelihoitoon 16 viikon ajan, jota seurasi pitkäaikainen ylläpitojakso (≥ 1 vuosi). Keskimääräinen keskimääräinen vuorokausiannos oli 10,05 mg.
Primääriset yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset
Perampaneeli liitännäishoitona 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla idiopaattista yleistynyttä epilepsiaa sairastavilla potilailla, joilla esiintyi primaarisia yleistyneen toonis-kloonisen epilepsian kouristuskohtauksia, vakiintui monikeskuksisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 332). Tukikelpoiset potilaat, jotka saivat vakiintunutta 1-3 AED-lääkkeen annosta ja joilla oli vähintään 3 primaarista yleistynyttä toonis-kloonista kohtausta 8 viikon perusjakson aikana, satunnaistettiin joko perampaneeliin tai lumelääkkeeseen. Väestöön kuului 164 potilasta (perampaneeli N = 82, lumelääke N = 82). Potilaat titrattiin neljän viikon aikana tavoiteannokseen 8 mg päivässä tai suurimpaan siedettyyn annokseen, ja heitä hoidettiin vielä 13 viikkoa titrausjakson lopussa saavutetulla viimeisellä annostasolla. Hoidon kokonaiskesto oli 17 viikkoa. Tutkimuslääke annettiin kerran vuorokaudessa.
Ylläpitojakson aikana 50 % primaarisista yleistyneistä toonis-kloonisista kouristuskohtauksista vastanneiden osuus oli merkitsevästi suurempi perampaneeliryhmässä (58,0 %) kuin lumelääkeryhmässä (35,8 %), P = 0,0059. 50 %:n vasteosuus oli 22,2 % yhdistettynä entsyymiä indusoiviin epilepsialääkkeisiin ja 69,4 %, kun perampaneelia annettiin yhdistettynä ei-entsyymiä indusoiviin epilepsialääkkeisiin. Entsyymiä indusoivia epilepsialääkkeitä käyttävien perampaneelipotilaiden määrä oli pieni (n = 9). Primaarisen yleistyneen toonis-kloonisen kohtaustiheyden prosentuaalinen mediaanimuutos 28 vuorokaudessa titraus- ja ylläpitojakson aikana (yhdistettynä) verrattuna ennen satunnaistamista tapahtuneeseen muutokseen oli suurempi perampaneelilla (-76,5 %) kuin lumelääkkeellä (-38,4 %), P < 0,0001. Kolmen kuukauden ylläpitojakson aikana 30,9 % (25/81) kliinisissä tutkimuksissa perampaneelia saaneista potilaista vapautui PGTC-kohtauksista verrattuna 12,3 %:iin (10/81) lumelääkettä saaneista potilaista.
Muut idiopaattisen yleistyneen kouristuskohtauksen alatyypit
Perampaneelin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on myokloonisia kouristuskohtauksia, ei ole vahvistettu. Saatavilla olevat tiedot ovat riittämättömät johtopäätösten tekemiseksi.
Perampaneelin tehoa poissaolokohtausten hoidossa ei ole osoitettu.
Tutkimuksessa 332 PGTC-kohtauksia sairastavilla potilailla, joilla oli myös samanaikaisia myokloonisia kohtauksia, 16,7 %:lla (4/24:llä) perampaneelia saaneista potilaista saavutettiin kohtauksettomuus, kun taas lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla vastaava luku oli 13,0 % (3/23). Potilailla, joilla oli samanaikaisesti poissaolokohtauksia, kouristusvapaus saavutettiin 22,2 %:lla (6/27) perampaneelia saaneista verrattuna 12,1 %:iin (4/33) lumelääkettä saaneista. Vapaus kaikista kohtauksista saavutettiin 23,5 %:lla (19/81) perampaneelia saaneista potilaista verrattuna 4,9 %:iin (4/81) lumelääkettä saaneista potilaista.
Vapaamuotoinen jatkovaihe
Tutkimuksen 332 päättäneistä 140 potilaasta 114 potilasta (81,4 %) oli siirtynyt jatkovaiheeseen. Satunnaistetun tutkimuksen potilaat siirrettiin perampaneeliin 6 viikon ajan, jota seurasi pitkäaikainen ylläpitojakso (≥ 1 vuosi). Jatkovaiheessa 73,7 %:lla (84/114) potilaista perampaneelin modaalinen vuorokausiannos oli yli 4-8 mg/vrk ja 16,7 %:lla (19/114) perampaneelin modaalinen vuorokausiannos oli yli 8-12 mg/vrk. PGTC-kohtausten esiintymistiheys väheni vähintään 50 %:lla 65,9 %:lla (29/44) potilaista yhden vuoden hoidon jälkeen jatkovaiheen aikana (verrattuna perampaneelia edeltävään lähtötilanteen kohtaustiheyteen). Nämä tiedot olivat yhdenmukaisia kohtaustiheyden prosentuaalisen muutoksen kanssa ja osoittivat, että PGTC:n 50 prosentin vasteosuus oli yleisesti ottaen vakaa noin viikosta 26 vuoden 2 loppuun asti. Samanlaisia tuloksia saatiin, kun kaikkia kohtauksia ja poissaolokohtauksia vs. myokloonisia kohtauksia arvioitiin ajan mittaan.
Muutos monoterapiaan
Klinikkakäytäntöä koskeneessa retrospektiivisessä tutkimuksessa 51 epilepsiapotilasta, jotka saivat perampaneelia liitännäishoitona, muuttui perampaneelimonoterapiaan. Suurimmalla osalla näistä potilaista oli aiemmin ollut osittaisia kohtauksia. Näistä 14 potilasta (27 %) palasi lisähoitoon seuraavien kuukausien aikana. Kolmekymmentäneljä (34) potilasta seurattiin vähintään kuuden kuukauden ajan, ja näistä 24 potilasta (71 %) sai perampaneelimonoterapiaa vähintään kuuden kuukauden ajan. Kymmentä (10) potilasta seurattiin vähintään 18 kuukauden ajan, ja näistä 3 potilasta (30 %) pysyi perampaneelimonoterapiassa vähintään 18 kuukauden ajan.
Pediatrinen väestö
Euroopan lääkevirasto on lykännyt velvollisuutta toimittaa tulokset tutkimuksista, jotka on tehty Fycompa-valmisteella yhdessä tai useammassa lapsiväestön alaryhmässä hoidon suhteen resistenttien epilepsioiden (lokalisaatioon liittyvät ja ikääntymiseen liittyvät epilepsiaoireyhtymät) hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.2 nuorten ja lasten käyttöä koskevat tiedot).
Kolmeen keskeiseen kaksoissokkoutettuun lumekontrolloituun vaiheen 3 tutkimukseen osallistui 143 12-18-vuotiasta nuorta. Näillä nuorilla saadut tulokset olivat samankaltaisia kuin aikuisväestössä.
Tutkimukseen 332 osallistui 22 12-18-vuotiasta nuorta. Tulokset näillä nuorilla olivat samankaltaisia kuin aikuisväestössä.
Tutkimuksessa 235 (tutkimus 235) suoritettiin 19 viikkoa kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon sisältyi avoin jatkovaihe ja jossa arvioitiin Fycompan (tavoiteannosalue 8-12 mg kerran vuorokaudessa) lyhytaikaisia vaikutuksia kognitioon 133:lla (Fycompa n:o = 85, lumelääke n:o = 48) murrosikäisellä potilaalla (12-18-vuotiaat), joilla oli puutteellisesti hallinnassa olevat osittaiset kohtaukset. Kognitiivisia toimintoja arvioitiin Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score -pistemäärällä, joka on yhdistetty pistemäärä, joka on johdettu viidestä osa-alueesta, joilla testataan tarkkaavaisuuden voimakkuutta, tarkkaavaisuuden jatkuvuutta, episodisen sekundaarimuistin laatua, työmuistin laatua ja muistin nopeutta. Keskimääräinen muutos (SD) lähtötilanteesta kaksoissokkohoidon loppuun (19 viikkoa) CDR System Global Cognition t-Score -pistemäärässä CDR System Global Cognition t-Score -pistemäärässä oli 1,1 (7,14) lumelääkeryhmässä ja (miinus) -1,0 (8,86) perampaneeliryhmässä, ja hoitoryhmien välinen ero LS-keskiarvoissa (95 %:n CI-arvo) = (miinus) -2,2 (-5,2, 0,8). Hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (p = 0,145). CDR-järjestelmän globaalin kognition t-pisteet plasebon ja perampaneelin osalta olivat lähtötilanteessa 41,2 (10,7) ja 40,8 (13,0). Avointa perampaneelia saaneilla potilailla (n = 112) CDR System Global Cognition t-pisteiden keskimääräinen muutos (SD) lähtötilanteesta avoimen hoidon loppuun (52 viikkoa) oli (miinus) -1,0 (9,91). Tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää (p = 0,96). Enintään 52 viikkoa kestäneen perampaneelihoidon (n = 114) jälkeen ei havaittu vaikutusta luun kasvuun. Vaikutuksia painoon, pituuteen ja seksuaaliseen kehitykseen ei havaittu enintään 104 viikon hoidon jälkeen (n = 114).
Avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa (tutkimus 311) arvioitiin perampaneelin altistumisen ja tehon välistä suhdetta liitännäishoitona 180:llä lapsipotilaalla (iältään 4-11-vuotiaalla), joilla oli puutteellisesti hallinnassa olevia osittaisia kohtauksia tai primaarisia yleistyneen toonis-kloonisen kouristuksen kohtauksia. Potilaat titrattiin 11 viikon ajan tavoiteannokseen 8 mg/vrk tai suurimpaan siedettyyn annokseen (enintään 12 mg/vrk) potilaille, jotka eivät käyttäneet samanaikaisesti CYP3A-indusoivia epilepsialääkkeitä (karbamatsepiini, okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini ja fenytoiini), tai tavoiteannokseen 8 mg/vrk tai suurimpaan siedettyyn annokseen (enintään 16 mg/vrk) potilaille, jotka käyttivät samanaikaisesti CYP3A:ta indusoivaa epilepsialääkettä. Titrauksen lopussa saavutettu perampaneeliannos säilytettiin 12 viikon ajan (yhteensä 23 viikon altistus) ydintutkimuksen päättyessä. Jatkovaiheeseen tulleita potilaita hoidettiin vielä 29 viikkoa, joten altistuksen kokonaiskesto oli 52 viikkoa.
Potilailla, joilla oli osittaisia kohtauksia (n = 148 potilasta), kohtaustiheyden mediaanimuutos 28 vuorokaudessa, 50 %:n tai sitä suuremman vasteen saaneiden osuus ja kohtauksettomien osuus 23 viikkoa kestäneen perampaneelihoidon jälkeen olivat -40,1 %:a, 46,6 %:a (n = 69/148 potilasta) ja 11,5 %:a (n = 17/148 potilasta), kun kyseessä oli osittaisten kohtausten kokonaismäärä. Hoidon vaikutukset kohtaustiheyden mediaanivähenemiseen (viikot 40-52: n = 108 potilasta, -69,4 %), 50 %:n vasteosuuteen (viikot 40-52: 62,0 %, n = 67/108) ja kohtauksettomuusosuuteen (viikot 40-52: 13,0 %, n = 14/108) säilyivät 52 viikon perampaneelihoidon jälkeen.
Osittain alkavista kohtauksista kärsivien potilaiden osajoukossa, joilla oli sekundaarisesti yleistyneet kohtaukset (n = 54 potilasta), vastaavat arvot olivat -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) ja 18,5 % (n = 10/54) sekundaarisesti yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten osalta. Hoidon vaikutukset kohtaustiheyden mediaanivähenemiseen (viikot 40-52: n = 41 potilasta, -73,8 %), 50 %:n vasteosuuteen (viikot 40-52: 80,5 %, n = 33/41) ja kohtauksettomuusosuuteen (viikot 40-52: 24,4 %, n = 10/41) säilyivät 52 viikon perampaneelihoidon jälkeen.
Potilailla, joilla oli primaarisesti yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset (n = 22 potilasta, joista 19 potilasta oli 7-<12-vuotiaita ja 3 potilasta oli 4-<7-vuotiaita), kohtaustiheyden mediaanimuutos 28 vuorokaudessa, 50 %:n tai sitä suurempi vaste-aste ja kohtauksettomuusaste olivat -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) ja 54,5 % (n = 12/22). Hoitovaikutukset kohtaustiheyden vähenemisen mediaaniin (viikot 40-52: n = 13 potilasta, -100,0 %), 50 %:n vasteosuuteen (viikot 40-52: 61,5 %, n = 8/13) ja kohtauksettomuusosuuteen (viikot 40-52: 38,5 %, n = 5/13) säilyivät 52 viikon perampaneelihoidon jälkeen. Näihin tuloksiin on suhtauduttava varovaisesti, koska potilaiden määrä on hyvin pieni.
Samankaltaisia tuloksia saatiin alaryhmässä potilaita, joilla oli idiopaattisen yleistyneen epilepsian (idiopathic generalised epilepsy, IGE) primaarisia yleistyneen toonis-kloonisen epilepsian kouristuskohtauksia (n = 19 potilasta, joista 17 potilasta oli iältään 7-<12-vuotiasta ja 2 potilasta iältään 4-<7-vuotiasta); vastaavat arvot olivat -56,5 %:aa, 63,2 %:aa (n = 12/19), 52,6 %:aa (n = 10/19), vastaavasti. Hoitovaikutukset kohtaustiheyden vähenemisen mediaaniin (viikot 40-52: n = 11 potilasta, -100,0 %), 50 %:n vasteosuuteen (viikot 40-52: 54,5 %, n = 6/11) ja kohtauksettomuusosuuteen (viikot 40-52: 36,4 %, n = 4/11) säilyivät 52 viikon perampaneelihoidon jälkeen. Näihin tuloksiin on suhtauduttava varovaisesti, koska potilaiden määrä on hyvin pieni.