Lääkkeiden antaminen suun kautta ei ole ainutlaatuinen käsite terveydenhuoltojärjestelmässä. Tällaisella tavalla annettavia lääkkeitä ovat muun muassa fentanyylin transmucosaaliset pastillit, sublingvaalinen nitroglyseriini ja intranasaalinen DDAVP, ja niitä on ollut olemassa suurella kliinisellä menestyksellä jo useita vuosia. Lääkkeiden intranasaalinen (IN) annostelu on suhteellisen uusi kiinnostuksen kohde transsukosmaalisen lääkkeenannon alalla, mutta se on kasvattamassa suosiotaan terveydenhuollon maailmassa useista syistä. Nenäontelossa on tiheä verisuoniverkosto, joka tarjoaa suoran reitin verenkiertoon lääkkeille, jotka läpäisevät helposti limakalvot. Tällä suoralla reitillä vältetään näiden lääkkeiden ruoansulatuskanavan tuhoutuminen ja maksan ensikierron metabolia, mikä lisää tehokkaasti niiden biologista hyötyosuutta ja kustannustehokkuutta sekä lyhentää vaikutusaikaa. Nenän ja aivojen läheisyys johtaa myös nopeampaan tasapainottumiseen veren ja aivo-selkäydinnesteen välillä ja siten nopeampaan vaikutukseen kuin tavanomaisia reittejä käytettäessä. Lopuksi imeytymisnopeudet ja plasman huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluva aika ovat verrattavissa suonensisäiseen antotapaan ja yleensä paremmat kuin ihonalaisilla tai lihaksensisäisillä reiteillä.
Lääkkeiden IN-annostelun käyttö kiinnostaa erityisesti myös sairaalahoitoa edeltävän lääketieteen ja ensihoidon aloja. Edellä mainittujen syiden lisäksi IN-lääkkeen anto on ylivoimainen tekniikka, koska se ei vaadi steriiliä tekniikkaa eikä invasiivisia laitteita, kuten suonensisäisiä katetreja. Se ei aseta lääkäriä alttiiksi neulanpiston aiheuttamalle kontaminaatioriskille etenkään liikkuvassa ambulanssissa tai kaoottisessa trauma-alueella. Se on välittömästi ja helposti saatavilla kaikille potilaille riippumatta siitä, ovatko he muuttuneita tai taistelevia. Vaihtoehtoisesti IN-lääkityksen antamiseen liittyy myös joitakin haittoja, joista hoitohenkilökunnan olisi oltava tietoinen. Ensinnäkin on olemassa rajallinen määrä lääkkeitä, joita on tutkittu IN-reittiä käyttäen. Monet lääkkeet eivät ole riittävän konsentroituja, jotta haluttu vaikutus saavutettaisiin intranasaalisesti. Lisäksi IN-lääkityksen kliininen vaikutus riippuu suuresti potilaan nenän limakalvon tilasta.
Tämän luvun loppuosassa käsitellään tarkemmin nopeasti kasvavaa IN-lääkityksen alaa, erityisesti anatomian ja fysiologian, farmakokinetiikan, IN-lääkityksen antomenetelmien ja tämän menetelmän kautta käytettävien erityisten lääkkeiden osalta.
Anatomisia ja fysiologisia näkökohtia
Ymmärtääksemme, miksi IN-lääkityksen antaminen on niin tehokas lääkkeenantomenetelmä, on tärkeää ymmärtää itse nenän rakenne ja toiminta. Nenä tunnetaan parhaiten sen ensisijaisesta tehtävästä: hajuaistista. Se osallistuu kuitenkin myös hengitysilman suodattamiseen, lämmittämiseen ja kostuttamiseen. Ilma kulkeutuu nenäonteloiden eli sieraimien kautta ja kulkee kierteisten onteloiden, niin sanottujen turbinaattien, läpi. Turbinaatit luovat – kuten nimikin kertoo – turbulenttisen virtauksen, joka jaetaan sen takana olevaan kosteaan nenän hengitysteiden limakalvoon. Tämän limakalvon kokonaispinta-ala on yli 180 neliösenttimetriä, josta yli 90 prosenttia on runsaasti verisuonitettua limakalvoa, joka osallistuu nesteiden kulkuun limakalvon ja sen alla olevan epiteelin välillä. Tämän alueen verisuonitus on erittäin tiheä; täällä on enemmän verisuonia kudosgrammaa kohti kuin aivoissa, maksassa tai jopa lihaskudoksessa.
On näyttöä siitä, että molekyylit, jotka kulkevat nenäontelon läpi ja joutuvat kosketuksiin nenän limakalvon kanssa, imeytyvät paitsi verenkiertoon myös suoraan aivo-selkäydinnesteeseen (Westin ym.). Hajuinen limakalvo on raajakalvon alla, ja se sisältää hajusoluja, jotka ulottuvat tämän kalvon läpi suoraan kalloon. Tällä tavoin otetut molekyylit ohittavat veri-aivoesteen ja tasapainottuvat nopeasti aivo-selkäydinnesteen kanssa. Tämä antoreitti tunnetaan laajalti nimellä ”nenä-aivo”-reitti, ja sillä on merkittäviä vaikutuksia keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden, kuten rauhoittavien lääkkeiden, epilepsialääkkeiden ja opiaattien, antamiseen.
Tehokkuuteen vaikuttavat farmakokineettiset tekijät
IN-lääkkeen annostelun anatomian ja fysiologian ymmärtämisen lisäksi on olemassa useita yleisiä periaatteita, jotka ohjaavat intranasaalisesti annosteltujen lääkkeiden farmakokinetiikkaa.
IN-lääkkeen annostelun käyttökelpoisuuteen ja tehokkuuteen liittyy useita fysikaalisia näkökohtia. Optimaalisen vaikutuksen kannalta IN-menetelmällä annosteltu tilavuus on kriittinen; liian pieni tilavuus on mahdollisesti tehoton, kun taas liian suuri tilavuus aiheuttaa nenän kautta tapahtuvaa valumista. On selvää, että mitä suurempi limakalvon pinta-ala on, sitä suurempi lääkemäärä voi imeytyä. Jakamalla annos kahtia ja antamalla yksi puolikas annos kumpaankin sieraimeen voidaan imeytymispinta-alaa kasvattaa tehokkaasti; ihanteellinen lääkemäärä IN-annostelussa on 0,25-0,3 ml sieraimeen. IN:n optimaalinen mekaaninen jakautuminen on myös avainasemassa sen tehokkuuden kannalta. Nenätippoja, muovipullosumuttimia, sumutuspumppuja ja paineaerosolia käyttäneet kokeet osoittavat, että sumutuspumppu on tehokkain keino antaa tasainen IN-lääkeannos hyväksyttävällä limakalvojakaumalla (Mygind ja Vesterhauge). Sumutus valmistaa lääkityksen liukoisiin hiukkasiin, jotka ovat optimaalisen kokoisia imeytymiseen nenän limakalvon läpi (2-10 mikrometriä); liian suuret hiukkaset muodostavat kerrostumia nenän limakalvolle, kun taas liian pienet hiukkaset kulkeutuvat nenäontelon läpi keuhkoihin.
Anatomisilla tekijöillä on myös ratkaiseva merkitys IN:n annostelun tehokkuuden määrittämisessä. Nenän limakalvon optimaalinen tila, mukaan lukien alueen verenkierto, varmistaa riittävän imeytymisen ja jakautumisen. Trauma, leikkaus ja kokaiinin aiheuttama nenän limakalvon tuhoutuminen vaikuttavat kaikki näihin parametreihin. Samoin potilaat, joilla on liiallinen epistaxis tai liiallinen limaneritys, aiheuttavat vaikeuksia IN-lääkkeiden riittävälle annostelulle.
Toinen tärkeä tekijä, joka vaikuttaa IN:n tehoon, on biologinen hyötyosuus, eli se osuus annetusta lääkkeestä, joka saavuttaa kohdekudoksen. Biosaatavuus on riippuvainen monista tekijöistä, kuten lääkkeen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, kuten molekyylipainosta, lipofilisuudesta ja pKa:sta, sekä lääkkeen formulaatiosta. Esimerkiksi pienimolekyylipainoiset lipofiiliset lääkeaineet, jotka ovat varauksettomia lähellä pH 7:ää, läpäisevät helposti solukalvot (limakalvot, verisuonikalvot, veri-aivoeste) ja pääsevät verenkiertoon ja läheiseen aivo-selkäydinnesteeseen. On myös tärkeää ymmärtää, että IN:nä annetut lääkkeet välttävät ensikierron metabolian ja niiden biologinen hyötyosuus on korkeampi kuin suun kautta annettuna.
Optimaaliset valmisteet IN-annostelua varten ovat lääkkeiden liuotettuja formulaatioita mahdollisimman väkevinä annoksina. Kooste usein käytetyistä IN-lääkkeistä on saatavilla verkossa osoitteessa http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. Suositellut annokset perustuvat nykyiseen kirjallisuuteen, useiden sairaaloiden hoitoprotokolliin ja anekdoottisiin kertomuksiin. Huomaa, että lääkkeiden käyttö IN-annostelun kautta on off-label, ja että annokset voivat vaihdella potilaskohtaisesti ja erilaisissa kliinisissä tilanteissa.
Intranasaalisen lääkkeen annostelun menetelmät
Lääkkeiden IN-annosteluun on useita menetelmiä, joista toiset ovat vaikeampia kuin toiset. Optimaalinen menetelmä on sellainen, joka on potilaalle mukava, joka maksimoi lääkkeen annostelun ja lääkettä antavan terveydenhuollon ammattihenkilön turvallisuuden.
Perusmenetelmä lääkkeen antamiseksi nenän limakalvoille on nuuskaaminen. Tätä menetelmää käyttävät laittomien huumeiden käyttäjät, ja siinä ”nuuskitaan” sieraimen kautta erittäin väkevää lääkkeen tai lääkkeen jauhemaista muotoa, minkä jälkeen lääke imeytyy nenän limakalvon kautta. Tämä lääkkeiden antotapa on epämiellyttävä ja edellyttää potilaan aktiivista ja vapaaehtoista osallistumista, ja tästä syystä se on vähemmän toivottava.
Toinen tapa IN-lääkkeen antamiseen on tiputtaa lääke nesteenä nenään tiputtimella tai ruiskulla. Useimmissa tutkimuksissa on todettu, että tämä voi olla tehokas lääkkeenantomenetelmä. Haittapuolina ovat kuitenkin suhteellisen pieni limakalvon pinta-ala imeytymistä varten ja lääkkeen valuminen kurkun takaosaan. Tämä antotapa edellyttää makuuasennossa olevaa potilasta, joka on kuuliainen ja joka ei puhalla nenäänsä välittömästi lääkkeen antamisen jälkeen.
Tehokkaampi tekniikka IN-lääkkeen antamiseen on atomisoitu eli sumutettu antotapa. Lääkettä sisältävä ruisku tai yksikköannospumppu on kiinnitetty sumuttimen kärkeen, joka suihkuttaa lääkkeen hienoiksi hiukkasiksi, kun se poistuu säiliöstä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että sumuttimet optimoivat lääkkeen jakautumisen nenän limakalvolla ja lisäävät lääkkeen biologista hyötyosuutta. Lisäksi sumutin on käyttäjäystävällisempi sekä potilaalle että terveydenhuollon tarjoajalle. Potilaiden ei tarvitse olla tietyssä asennossa, ja annosteluaika on niin nopea, että rajoituksia ei tarvita. Koska lääkitys sumutetaan hienoksi sumuksi, on epätodennäköisempää, että potilas puhaltaa sen nenästä ulos ennen kuin se imeytyy. Nykyään on olemassa useita kaupallisesti saatavilla olevia laitteita lääkkeiden sumuttamiseen IN-annostelua varten, mukaan lukien Accuspray Nasal AtomizerTM, MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), OptinoseTM ja ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Intranasaalisesti käytettävät lääkkeet
On olemassa monia luokkia lääkkeitä, joita voidaan käyttää intranasaalisesti, joista monet soveltuvat sairaalaa edeltävään ja hätäensiapuympäristöön. Näihin lääkkeisiin kuuluvat epilepsialääkkeet, opiaattianalgeetit ja opiaattiantagonistit, rauhoittavat lääkkeet, paikallispuudutteet, glukagoni hypoglykemian hoitoon ja epistaxislääkkeet. Joka päivä löydetään monia uusia lääkkeitä tai uusia käyttötapoja yleisille lääkkeille IN-reitin kautta. Luonnollisesti ne lääkkeet, joiden vaikutus alkaa nopeasti, ovat kaikkein toivotuimpia käytettäväksi akuuttihoitoympäristössä. Seuraavassa käsitellään tiettyjen lääkkeiden IN-käyttöä sairaalaa edeltävässä tai hätätilanteessa.
Antiepileptiset lääkkeet ovat erityisen hyödyllisiä IN-reitin kautta status epilepticuksen yhteydessä, kun kouristustoiminnan nopea lopettaminen on ensiarvoisen tärkeää. Bentsodiatsepiineja käytetään usein vaikeahoitoisten kohtausten lopettamiseen, ja sekä loratsepaamia että midatsolaamia on käytetty IN-reitin kautta status epilepticuksen pysäyttämiseen. Nämä lääkkeet ovat houkuttelevia lääkkeitä annosteltavaksi intranasaalisesti, koska ne läpäisevät helposti sekä nenän limakalvon että veri-aivoesteen, ja niitä on helppo annostella IN-reittiä, kun kouristelevalle potilaalle on vaikea saada suonensisäistä hoitoa. Tutkimukset, joissa midatsolaamia verrataan IN- ja muihin antoreitteihin lasten kohtausten välittömässä lopettamisessa, ovat osoittaneet yhtä hyvää tai parempaa tehoa ja turvallisuutta. Useissa tutkimuksissa on todettu, että IN-midatsolaamilla on parempi teho kohtausten lopettamisessa, se on helppokäyttöisempi ja sosiaalisesti hyväksyttävämpi ja että sen turvallisuusprofiili on vähintään yhtä hyvä kuin rektaalisen diatsepaamin turvallisuusprofiili lapsipotilailla (Scott ym., Camfield ym. ja Holsti ym.). Vertailu IN-midatsolaamin ja IV-diatsepaamin välillä kohtausten lopettamiseksi lapsilla osoittaa, että turvallisuus ja teho ovat yhtä hyvät, mutta IN-midatsolaamilla on lyhyempi aika kohtausten lopettamiseen, mikä johtuu pääasiassa siitä, että infuusiokanyylin hankkimiseen kuluu enemmän aikaa (Lahat ym., Mahmoudian ja Zadeh). Muissa tutkimuksissa on saatu näyttöä turvallisesta ja tehokkaasta IN-midatsolaamin käytöstä kohtausten lopettamiseen lapsilla kotioloissa (Wilson ym., Harbord ja Holsti). Afrikassa tehdyssä pienessä tutkimuksessa todettiin IN-loratsepaamin tehon lisääntyneen verrattuna IM-paraldehydiin (yleinen epilepsialääkitys monissa kehittymättömissä maissa) (Ahmad ym.) (Ahmad ym.).
Monissa tutkimuksissa on käsitelty IN-lääkkeen antamisen turvallisuutta ja tehokkuutta kevyeen toimenpidevalmisteen rauhoittamiseen päivystyspoliklinikalla. Tutkimuksessa, jossa verrattiin IN-midatsolaamia IV-midatsolaamiin ja ketamiiniin, todettiin, että IV-lääkityksen teho ja titrauksen helppous olivat suurempia; riittävä sedaatio saavutettiin kuitenkin 92 %:lla potilaista, joille annettiin IN-midatsolaamia, ja aika kotiutumiseen oli tässä ryhmässä 19 minuuttia lyhyempi (Acworth ym.). IN-sufentaniili ja midatsolaami osoittautuivat yhtä turvallisiksi ja tehokkaammiksi pediatristen potilaiden rauhoittamisessa repeämän korjausta varten kuin IM-demeroli, prometatsiini ja klooripromatsiini, ja ne myös lyhensivät toipumisaikaa ja aikaa kotiutumiseen (Bates ym.). Mielenkiintoista on, että IN-midatsolaamin käyttöön ei liity hengityslamaa, kuten IV-midatsolaamin käytön yhteydessä; tämä johtuu tasaisemmasta ja tasaisemmasta imeytymisnopeudesta limakalvojen kautta verrattuna IV-boluksen nopeaan vaikutukseen.
On myös jonkin verran näyttöä IN-lääkkeiden tehokkuudesta levottomilla ja/tai psykoottisilla aikuisilla. Perinteisesti IM-annostelua on pidetty suonensisäistä annostelua parempana, koska suonensisäisen antopaikan luominen yhteistyöhaluttomalle potilaalle on vaikeaa. Vaihtoehtoista menetelmää IM-annostelulle pidetään kuitenkin parempana, kun otetaan huomioon terveydenhoitohenkilökunnalle aiheutuva neulanpiston riski. Koska tietoon perustuvaa suostumusta on vaikea saada tutkimukseen, jossa verrataan perinteisiä menetelmiä ja injektionesteen antoa näille potilaille, tällä hetkellä on saatavilla hyvin vähän tietoa. On olemassa pieniä tutkimuksia, joissa on tutkittu IN-midatsolaamin tai loratsepaamin tehokkuutta psykiatrisilla potilailla kohtalaisella menestyksellä (Neff ym. ja Wermeling ym.), mutta vähäiset koehenkilömäärät tekevät ekstrapoloinnin suuriin väestöryhmiin vaikeaksi. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että IN-haloperidoli voi olla turvallinen ja tehokas menetelmä akuutisti levottoman potilaan rauhoittamiseksi sairaalaa edeltävässä tai hätätapauksissa, ja seerumin enimmäispitoisuudet ja sedaatio saavutetaan 15 minuutin kuluessa (Miller ym.).
Loppujen lopuksi IN-lääkityksen nopean annostelun mahdollisuus kipua lievittävään lääkitykseen kiinnostaa erityisesti sairaalaa edeltävän ja hätätapausten hoitohenkilökunnan palveluntarjoajia, koska akuutti kiputilanne on näissä ympäristöissä hyvin yleinen. IN-kipulääkkeiden, erityisesti opiaattilääkkeiden, antaminen on osoittautunut nopeaksi ja yksinkertaiseksi vaihtoehdoksi lihaksensisäiselle tai laskimonsisäiselle lääkityksen antamiselle. Tutkimuksissa on havaittu, että intranasaalisesti annettavien opiaattien vaikutus alkaa samalla tavalla kuin suonensisäisesti annettavien opiaattien, ja niiden lisäetuna on, että ne ovat helppoja annostella ja kivuttomia potilaalle. Toisaalta jotkin tutkimukset ja kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, että IN-opiaattien kliinisissä vaikutuksissa voi olla suuria vaihteluita, joten niiden käyttö voi olla vaarallisempaa kuin perinteisten antoreittien käyttö. Opiaattien IN-annostelun kannattajat väittävät, että opiaattien kliiniset vaikutukset vaihtelevat suuresti potilaiden välillä, kun opiaatit annetaan suonensisäisesti, suun kautta tai lihaksensisäisesti, ja että tämän ei pitäisi a priori estää opiaattien IN-annostelun käyttöä. Lisäksi IN-lääkkeen annostelussa mahdollisesti esiintyvä suuri käyttäjävaihtelu voidaan minimoida annostelun ja menetelmän standardoinnilla (Dale, Hjortkjaer ja Kharasch). Näistä kiistoista huolimatta useat tutkimukset ovat osoittaneet IN-opiaattien antamisen hyödyllisyyden sairaalaa edeltävissä ja hätätilanteissa, mukaan lukien IN-fentanyylin ja ketamiinin käyttö palovammasiteen vaihdossa, IN-dimorfiinin käyttö sirppisolukriisipotilailla, IN-fentanyylin käyttö ambulanssikyydissä olevilla potilailla ja IN-fentanyylin käyttö lasten päivystyspoliklinikkapotilailla, jotka kärsivät kivusta (Telfer ym., Rickard ym. ym. ym.). Useimmissa näistä tutkimuksista on saatu selkeitä tuloksia IN-opiaattien käytön puolesta. Samansuuntaisesti narkoottisten aineiden ja bentsodiatsepiinien IN-vasta-aineita (kuten naloksonia ja flumatseniilia) on testattu rajoitetusti, mutta hyvillä tuloksilla.
Yhteenveto
Lääkkeiden antaminen intranasaalisen reitin kautta kiinnostaa lääketieteellistä yhteisöä suuresti. Lääkkeiden antaminen intranasaalisesti mahdollistaa lääkkeiden nopean toimittamisen runsaaseen verisuonipleksukseen nopeaa imeytymistä varten verenkiertoon ja jopa suoraan selkäydinlevyn läpi aivo-selkäydinnesteeseen nopeaa imeytymistä varten aivoihin. Tästä lääkitysmenetelmästä on paljon hyötyä sairaalahoitoa edeltävässä hoidossa ja ensihoidossa, jossa lääkkeen vaikutuksen halutaan alkavan nopeasti ja jossa on usein vaikeaa saada lääkkeitä toimitettua vaihtoehtoisia reittejä pitkin. Kuten edellä mainittiin, intranasaalisen annostelun käytöstä on olemassa ennakkotapauksia epilepsialääkkeiden, opiaattianalgeettien ja opiaattiantagonistien, toimenpidesedation ja levottoman potilaan rauhoittamisen osalta. Vaikka nämä tutkimukset korostavat IN-lääkkeen antamisen tehokkuutta ja turvallisuutta, kliinisiä lisätutkimuksia tarvitaan tietyillä aloilla, kuten akuutisti levottoman potilaan rauhoittamisessa.