Navelbine

VAROITUKSET

Sisältyy osana VAROITUKSET-osiota.

VAROITUKSET

Myelosuppressio

Myelosuppressiota, joka ilmenee neutropeniana, anemiana ja trombosytopeniana, esiintyy potilailla, jotka saavat NAVELBINEa yksinään ja yhdessä sisplatiinin kanssa . Neutropenia on NAVELBINEn tärkein annosta rajoittava toksisuus. Asteen 3-4 neutropeniaa esiintyi 53 %:lla potilaista, joita hoidettiin NAVELBINEa annoksella 30 mg/m² viikossa. Annoksen muuttamista myelosuppression vuoksi esiintyi 51 %:lla potilaista (tutkimus 2). Kliinisissä tutkimuksissa, joissa NAVELBINEa annettiin 30 mg/m² viikossa, neutropenia johti sairaalahoitoon pyreksian ja/tai sepsiksen vuoksi 8 prosentilla potilaista. Sepsiksen aiheuttamaa kuolemaa esiintyi 1 %:lla potilaista. Neutropenian alarajat esiintyvät 7-10 vuorokauden kuluttua annostelusta, ja neutropenian lukumäärän palautuminen tapahtuu yleensä seuraavien 7-14 vuorokauden aikana.

Monitoroi täydelliset verenkuvat ennen jokaista NAVELBINE-annosta. Älä anna NAVELBINEa potilaille, joiden neutrofiilien määrä on <1 000 solua/mm³. NAVELBINE-annoksen säätämisen tulee perustua hoitopäivänä saatuihin neutrofiiliarvoihin.

Maksatoksisuus

Lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, joka ilmenee kohonneina aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja bilirubiinin pitoisuuksina, esiintyy potilailla, jotka saavat NAVELBINE-valmistetta yksittäisenä aineena ja yhdistelmänä sytotoksisten aineiden kanssa. Arvioi maksan toiminta ennen NAVELBINE-hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana. Pienennä NAVELBINE-annosta potilailla, joille kehittyy kokonaisbilirubiinin kohoaminen > 2 kertaa normaalin yläraja.

Vaikea ummetus ja suoliston tukkeutuminen

Vaikeaa ja kuolemaan johtanutta paralyyttistä ileusta, ummetusta, suoliston tukkeutumista, nekroosia ja perforaatiota esiintyy potilailla, jotka saavat NAVELBINEa. Laadi ennaltaehkäisevä suolihoito mahdollisen ummetuksen, suolen tukkeutumisen ja/tai paralyyttisen ileuksen lieventämiseksi ottaen huomioon riittävä ravintokuidun saanti, nesteytys ja ulosteen pehmentäjien rutiininomainen käyttö.

Extravasaatio ja kudosvaurio

Navelbinen ekstravasaatio voi johtaa vakavaan ärsytykseen, paikalliseen kudosnekroosiin ja/tai tromboflebiittiin. Jos ekstravasaation merkkejä tai oireita ilmenee, lopeta NAVELBINEn anto välittömästi ja ryhdy suositeltuihin hoitotoimenpiteisiin.

Neurologinen toksisuus

Neurologista toksisuutta

NAVELBINEa saavilla potilailla esiintyy sensorisia ja motorisia neuropatioita, mukaan lukien vakavia neuropatioita. Seuraa potilaita uusien tai pahenevien neuropatian merkkien ja oireiden, kuten parestesian, hyperestesian, hyporefleksian ja lihasheikkouden varalta NAVELBINE-hoidon aikana. NAVELBINE-hoidon lopettaminen on lopetettava, jos CTCAE-luokan 2 tai sitä suurempi neuropatia ilmenee.

Toksisuus keuhkoihin ja hengitysvajaus

Toksisuutta keuhkoihin, mukaan lukien vakava akuutti keuhkoputkien kouristelu (bronkospasmi), interstitiaalinen keuhkoputkentulehdus (interstitiaalinen pneumoniitti), akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), esiintyy potilailla, jotka saavat NAVELBINEa. Interstitiaalinen pneumoniitti ja ARDS sisälsivät kuolemantapauksia. Keskimääräinen aika interstitiaalisen pneumoniitin ja ARDS:n puhkeamiseen vinorelbiinin antamisen jälkeen oli yksi viikko (vaihteluväli 3-8 päivää). Keskeytä NAVELBINE potilailla, joille kehittyy selittämätön hengenahdistus tai joilla on merkkejä keuhkotoksisuudesta. Lopeta NAVELBINE pysyvästi, jos kyseessä on vahvistettu interstitiaalinen pneumoniitti tai ARDS.

Embryo-sikiötoksisuus

Eläinkokeista saatujen havaintojen ja sen vaikutusmekanismin perusteella NAVELBINE voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Hiirillä ja kaneilla tehdyissä eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa havaittiin alkio- ja sikiötoksisuutta annettaessa vinorelbiiniä annoksilla, jotka olivat noin 0,33 ja 0,18 kertaa ihmisen terapeuttinen annos.

Varoitetaan raskaana olevia naisia mahdollisesta sikiölle aiheutuvasta riskistä. Neuvo lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta ehkäisyä NAVELBINE-hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Neuvo miehiä, joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia kumppaneita, käyttämään tehokasta ehkäisyä NAVELBINE-hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Nonkliininen toksikologia

Syöpäsairauksien syntyminen, perimän muutoksia aiheuttava vaikutus, hedelmällisyyden heikentyminen

Navelbinen karsinogeenista potentiaalia ei ole tutkittu. Vinorelbiinin on osoitettu vaikuttavan kromosomien määrään ja mahdollisesti rakenteeseen in vivo (polyploidia kiinalaisten hamstereiden luuydinsoluissa ja positiivinen mikronukleuskoe hiirillä). Se ei ollut mutageeninen Amesin testissä ja antoi epäselviä tuloksia hiiren lymfooma TK Locus -testissä.

Vinorelbiini ei vaikuttanut hedelmällisyyteen tilastollisesti merkitsevässä määrin, kun sitä annettiin rotille joko kerran viikossa (9 mg/m², noin kolmannes ihmisen annoksesta) tai vuorokausittain (4,2 mg/m², noin 0,14 kertaa ihmisen suositusannoksen suuruinen annos) joko ennen parittelua tai parittelun aikana. Urosrotilla vinorelbiinin antaminen kahdesti viikossa 13 tai 26 viikon ajan annoksilla 2,1 ja 7,2 mg/m² (noin 0,07 ja 0,24 kertaa ihmisen suositusannos) johti spermatogeneesin ja eturauhasen/seminaalivesikkelin erityksen vähenemiseen.

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Riskin yhteenveto

Eläinkokeista saatujen havaintojen ja sen vaikutusmekanismin perusteella NAVELBINE voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Käytettävissä olevat ihmisillä saadut tiedot eivät riitä antamaan tietoa lääkkeeseen liittyvästä suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai haitallisten äitiys- tai sikiötulosten riskistä. Hiirillä ja kaneilla tehdyissä eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa havaittiin alkio- ja sikiötoksisuutta annettaessa vinorelbiinia annoksina, jotka olivat noin 0,33 ja 0,18 kertaa ihmisen terapeuttinen annos (ks. tiedot). Neuvo raskaana olevia naisia mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä.

Yhdysvaltalaisessa väestössä kliinisesti todetuissa raskauksissa suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski on 2 4 % ja 15 20 %.

Tiedot

Tiedot eläimistä

Hiiren alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa vinorelbiinin kerta-annoksen antaminen annostasolla 9 mg/m² tai suuremmalla annostasolla (noin 0,33-kertainen kehon pinta-alaan perustuvaan suositeltuun ihmisannokseen nähden) oli alkio- ja sikiötoksinen. Vinorelbiini oli alkio- ja fetotoksinen kantaville kaneille, kun sitä annettiin 6 päivän välein organogeneesin aikana annoksina 5,5 mg/m² (noin 0,18-kertainen kehon pinta-alaan perustuvaan suositeltuun ihmisannokseen verrattuna) tai suurempina. Annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet emolle toksisuutta kummallakaan lajilla, vinorelbiinin anto johti sikiön painon pienenemiseen ja viivästyneeseen luutumiseen.

Imetys

Riskin yhteenveto

Vinorelbiinin esiintymisestä ihmismaidossa tai sen vaikutuksista imetettävään lapseen tai maidontuotantoon ei ole tietoja. Koska vinorelbiini voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imettäville imeväisille, neuvo naisia olemaan imettämättä NAVELBINE-hoidon aikana ja 9 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Naiset ja miehet, joilla on lisääntymispotentiaalia

Raskausdiagnostiikka

Varmista lisääntymispotentiaalisten naisten raskaustilanne ennen NAVELBINE-hoidon aloittamista .

Kehonehkäisy

Naiset

NAVELBINE voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille . Neuvo lisääntymiskykyisiä naispotilaita käyttämään tehokasta ehkäisyä NAVELBINE-hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Miehet

NAVELBINE voi vahingoittaa siittiöitä . Neuvo miehiä, joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia seksikumppaneita, käyttämään tehokasta ehkäisyä NAVELBINE-hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Infertiliteetti

Miehet

Koe-eläinlöydösten perusteella NAVELBINE voi heikentää miesten hedelmällisyyttä .

Pediatrinen käyttö

Navelbinen turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole varmistettu.

Tuloksia arvioitiin yksihaaraisesta tutkimuksesta, jossa NAVELBINEa annettiin annoksena 33,75 mg/m² (35 potilaalle) tai annoksena 30 mg/m² (11 potilaalle) viikoittain kuuden viikon ajan 6 viikon ajan, jota seurasi 2 viikon lepoaika (hoitojaksot olivat 8 viikkoa). Tutkimukseen osallistui 46 potilasta, jotka olivat iältään 1-25-vuotiaita (mediaani 11 vuotta) ja joilla oli uusiutuneita kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien rabdomyosarkooma tai erilaistumaton sarkooma (N=21 potilasta), neuroblastooma (N=4 potilasta) ja keskushermoston (CNS) kasvaimet (N=21 potilasta). Merkittävimmät asteen 3 tai 4 hematologiset haittavaikutukset olivat neutropenia (70 %) ja anemia (33 %). Merkittävimmät asteen 3 tai 4 ei-hematologiset haittavaikutukset olivat motorinen (15 %) tai kraniaalinen (13 %) neuropatia, hypoksia (13 %) ja hengenahdistus (11 %). Objektiivinen kasvainvaste havaittiin kahdella potilaalla 21:stä, joilla oli rabdomyosarkooma tai erilaistumaton sarkooma. Objektiivista kasvainvastetta ei havaittu potilailla, joilla oli keskushermoston kasvaimia (N=21) tai neuroblastooma (N=4).

Geriatrinen käyttö

Potilaiden lukumäärästä 769, jotka saivat NAVELBINEa yksittäisenä aineena ja yhdistelmänä sisplatiinin kanssa tutkimuksissa 1, 2 ja 3, 247 potilasta oli 65-vuotiaita tai vanhempia. Näiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa, tehossa ja farmakokineettisissä parametreissa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta NAVELBINEn farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu, mutta maksalla on tärkeä rooli NAVELBINEn metaboliassa. Kohonnutta AST-arvoa esiintyy >60 %:lla potilaista, jotka saavat NAVELBINEa yksittäisenä aineena (6 % aste 3-4). Siksi on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Pienennä NAVELBINE-annosta potilailla, joilla on kohonnut seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuus .