OMIM Entry – # 122000 – CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORPHOUS, 1; PPCD1

TEXT

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että posteriorinen polymorfinen sarveiskalvodystrofia-1 (PPCD1) aiheutuu heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 20p11 sijaitsevan OVOL2-geenin promoottorissa (616441).

Posteriorinen polymorfinen sarveiskalvon dystrofia (PPCD) on harvinainen sairaus, johon liittyy sarveiskalvon endoteelisolujen metaplasiaa ja liikakasvua (Krafchak et al., 2005). PPCD:tä sairastavilla potilailla nämä solut ilmentävät epiteelin morfologiaa ja geeniekspressiomallia, tuottavat poikkeavaa tyvikalvoa ja joskus leviävät iirikseen ja läheisiin rakenteisiin tavalla, joka lisää glaukooman riskiä. Oireet voivat vaihdella hyvin aggressiivisista oireettomiin ja etenemättömiin, jopa saman perheen sisällä. Diagnoosi-ikä on useimmiten toisella tai kolmannella elinvuosikymmenellä.

Kliinisesti PPCD:lle on ominaista rakkulat, kaistaleet ja polymorfiset sameudet Descemet-kalvon ja sarveiskalvon endoteelin tasolla. Lisäksi voi kehittyä perifeerisiä etummaisen iiriksen adheesiota, iiriksen atrofiaa, pupillin ektropiaa ja corectopiaa. Toisinaan sekundaarinen glaukooma tai sarveiskalvon turvotus aiheuttaa vakavia näkövammoja. Ultrastruktuuritutkimuksessa sarveiskalvon endoteelisoluissa on fibroblastisia ja epiteelin kaltaisia muutoksia (yhteenveto Liskova ym., 2012).

Posteriorisen polymorfisen sarveiskalvodystrofian geneettinen heterogeenisuus

Muihin PPCD:n muotoihin kuuluu PPCD2 (609140), joka johtuu mutaatiosta COL8A2-geenissä (120252) kromosomissa 1p34.3; PPCD3 (609141), joka johtuu mutaatiosta ZEB1-geenissä (189909) kromosomissa 10p; ja PPCD4 (618031), joka johtuu mutaatiosta GRHL2-geenissä (608576) kromosomissa 8q22.

Tämän sairauden kuvasi ensimmäisen kerran Koeppe (1916) nimellä keratitis bullosa interna, joka on sopivan kuvaava nimitys. Schlichting (1941) havaitsi isällä ja 4-vuotiaalla tyttärellä painaumia, rakkuloita ja polymorfisia sameuksia Descemet-kalvossa sekä sameuksia strooman syvimmissä kerroksissa. Theodore (1939) raportoi sairastuneista jäsenistä kolmessa sukupolvessa. McGee ja Falls (1953) raportoivat yhdestä perheestä.

Maumenee (1960) tutki 6 sairastunutta jäsentä kolmen sukupolven aikana perheestä, jolla oli sarveiskalvon endoteelidystrofia, josta Walsh (1957) oli aiemmin raportoinut.

Rubenstein ja Silverman (1968) tarkkailivat äitiä ja kahta sairastunutta lasta. Äidillä ja yhdellä lapsella oli Descemet-kalvon repeämä, ja äidillä oli glaukooma.

Pearce ym. (1969) raportoivat 5-sukupolvisesta brittiläisestä suvusta, jossa 39 henkilöllä oli synnynnäinen endoteelisarveiskalvon dystrofia. Sairastuneiden naaraiden jälkeläisissä havaittiin segregaatiosuhteen vääristymistä, jolloin sairastuneita naisia oli liikaa ja sairastuneita miehiä liian vähän. Biologista selitystä ei löytynyt, ja pääteltiin, että vääristynyt sukupuolisuhde oli sattumaa. Sarveiskalvon samentuma kehittyi syntymän jälkeisenä aikana ja oli yleensä vakiintunut varhaislapsuuteen mennessä. Takimmaisen sarveiskalvon muutoksia, nimittäin endoteelisolujen selvästi vähentynyttä määrää ja Descemetin kalvon paksuuntumista, pidettiin ensisijaisina.

Kirkness ym. (1987) tarkastelivat 23 potilasta, joilla oli Maumeneen synnynnäiseksi perinnölliseksi sarveiskalvoödeemaksi kutsuttu sairaus, mukaan lukien kuusi Pearcen ym. (1969) raportoimasta perheestä, jossa oli autosomaalinen dominoiva periytyminen, ja 17 muista perheistä, joissa oli joko varma (8) tai todennäköinen (9) autosomaalinen resessiivinen periytyminen (ks. CHED; 217700). He totesivat, että huolimatta merkittävästä sarveiskalvon samentumisesta syntymästä tai varhaislapsuudesta lähtien, näön kehitys on usein vain vähän heikentynyt. Läpäisevän keratoplastian kirurginen ennuste on suhteellisen hyvä, ja se voi johtaa huomattavaan näön paranemiseen, vaikka se tehtäisiinkin myöhään. Heidän kokemuksensa mukaan resessiivinen muoto puhkeaa varhaisemmassa iässä ja tulee aikaisemmin lääkärin hoitoon. Kirkness ja muut (1987) totesivat, että pitkälle edennyt posteriorinen polymorfinen dystrofia voi vaikuttaa sekä kliinisesti että histologisesti samankaltaiselta kuin CHED, ja että jotkut viranomaiset ovat katsoneet PPCD:n ja CHED:n edustavan saman kehityshäiriön spektrin osia.

Heon ym. (1995) tutkivat viiden sukupolven perhettä, jossa esiintyi posteriorista polymorfista dystrofiaa, jonka olivat aiemmin kuvanneet Cibis ym. (1977) ja Krachmer (1985), ja havaitsivat 21 yksilöä, joilla oli tyypillisiä endoteelipoikkeavuuksia, jotka liittyivät tähän häiriöön. Seitsemällä näistä potilaista diagnoosi vahvistettiin histopatologisesti sarveiskalvon siirron jälkeen. Diagnoosi tehtiin 4-40 vuoden iässä (keskiarvo 25 vuotta). Näöntarkkuus vaihteli 20/20:stä valon havaitsemattomuuteen, ja 26 silmän (61 %) näöntarkkuus oli alle 20/40. Kahdenvälisiä sarveiskalvonsiirtoja tarvittiin 7 potilaalla (33 %). Yhdestä täysin sokeasta silmästä oli tullut ftiikkasilmä kahden epäonnistuneen sarveiskalvonsiirron jälkeen. Vastaavasti 1 silmä 2:sta, joilla oli valonäkö, oli epäonnistunut siirrossa, kun taas toista silmää ei ollut koskaan leikattu, mutta sillä oli vaikea stroomavaskularisaatio, joka liittyi huonosti hallittuun glaukoomaan. Glaukooma todettiin 9 potilaalla (42 %), joista 4 tarvitsi leikkauksen silmänpaineen hallitsemiseksi. Yhdelläkään kliinisesti sairastumattomista perheenjäsenistä ei todettu glaukoomaa. Kahdeksalla potilaalla (38 %) oli iiriksen poikkeavuuksia, ja yhdellä heistä oli selvä Schwalbe-linja, johon liittyi iridokorneaalisia kiinnikkeitä.

Kuva-artikkelissa Anderson ym. (2001) tarkastelivat posteriorisen polymorfisen kalvodystrofian ja iridokorneaalisen endoteelisyndrooman kliinisiä ja histopatologisia päällekkäisyyksiä. PPCD on molemminpuolinen, yleensä oireeton ja yleensä ei-progressiivinen; sitä esiintyy kaikissa ikäryhmissä, eikä sillä ole sukupuolisidonnaisuutta. Sporadinen iridokorneaalinen endoteelisyndrooma on yleensä yksipuolinen, oireinen ja etenevä; se ilmenee keski-iässä ja on yleisempi naisilla. Sarveiskalvon turvotus, glaukooma ja iiriksen muutokset ovat yleisempiä iridokorneaalisessa endoteelisyndroomassa. PPCD:ssä endoteelisoluissa on todennäköisemmin epiteelin kaltaisia piirteitä. Kirjoittajat päättelivät, että näitä kahta endoteelisairautta on vaikea erottaa toisistaan. He arvelivat, että embryogeneesin aikana tapahtuva loukkaus voi johtaa PPCD:hen, kun taas sarveiskalvon kehityksen myöhemmässä vaiheessa tapahtuva loukkaus voi johtaa iridokorneaaliseen endoteelisyndroomaan. He totesivat myös, että herpes simplex -viruksen on todettu olevan syynä iridokorneaaliseen endoteelisyndroomaan.

Gwilliam ja muut (2005) tutkivat kahta suurta tšekkiläistä PPCD-perhettä, joissa oli 15 ja 16 sairastunutta jäsentä. Ensimmäisessä perheessä neljällä potilaalla oli merkkejä sekundaarisesta glaukoomasta, ja viidelle oli tehty sarveiskalvonsiirto; toisessa perheessä seitsemällä oli sekundaarinen glaukooma, ja neljälle oli tehty siirto. Molempien perheiden sairastuneilla jäsenillä havaittiin rakolamppututkimuksessa muutoksia, kuten patologista endoteelia, maantieteellisiä vaurioita, rakkuloita ja polymorfisia sameuksia Descemetin kalvon ja endoteelin tasolla. Joillakin perheenjäsenillä esiintyi sarveiskalvon turvotusta, kaistakeratopatiaa, iridokorneaalisia perifeerisiä adheesiota, iiriksen atrofiaa, pupillin ektropiaa ja corectopiaa. Molempien sukujen sairastuneiden jäsenten näöntarkkuus vaihteli 20/20:stä valon havaitsemattomuuteen. Gwilliam ja muut (2005) totesivat, että tšekkiläispotilaiden PPCD:lle on ominaista suuri osuus sekundaarisesta glaukoomasta, jota esiintyi 35 prosentilla potilaista, sekä sarveiskalvosiirrännäisleikkauksista (29 %), ja totesivat, että Heonin ja muiden (1995) tutkimassa ranskankanadalaisessa perheessä esiintyi niin ikään suuri osuus sekundaarista glaukoomaa ja sarveiskalvosiirrännäisiä.

Yellore ym. (2007) tutkivat 29 jäsentä suuresta viiden sukupolven amerikkalaisesta perheestä, jossa oli PPCD, ja luokittelivat 10 henkilöä sairastuneiksi. Diagnoosi perustui yhden tai useamman tyypillisen sarveiskalvon endoteelimuutoksen esiintymiseen: pallomaiset kaistaleet, klusteroidut rakkulat, joita ympäröi harmaa halo, ja/tai maantieteelliset harmaat sameudet. Neljälle sairastuneista henkilöistä oli tehty sarveiskalvonsiirto visuaalisesti merkittävän sarveiskalvoturvotuksen vuoksi, ja yhdellä heistä oli myös PPCD:hen liittyvä corectopia ja iridokorneaaliset adheesiot, ja yhdellä silmällä oli sekundaarinen kulman sulkeutumisglaukooma ja toisella absoluuttinen glaukooma. Poistetun sarveiskalvonapin histopatologinen tutkimus vahvisti diagnoosin, kun se oli saatavilla. Muut kuusi sairastunutta henkilöä olivat oireettomia, ja kliiniset piirteet vaihtelivat muutamasta yksittäisestä endoteelipesäkkeestä tiheään jakautuneisiin endoteelipesäkkeisiin ja -kaistaleisiin, joihin liittyi lievä sarveiskalvon strooman turvotus. Yhdellä perheenjäsenellä, jolla oli yksittäinen sarveiskalvon endoteelin sameus, joka ei ollut tyypillinen PPCD:lle, todettiin epämääräinen fenotyyppi. Yhdelläkään perheenjäsenellä ei ollut mitään keratokonukselle tyypillisiä kliinisiä piirteitä (ks. 148300).

Davidson ym. (2016) tutkivat uudelleen Pearcen ym. (1969) alun perin raportoimaa brittiläistä sukua, johon kuuluu nyt 36 sairastunutta yksilöä seitsemässä sukupolvessa. Potilailla oli tyypillisesti epifoorisia ja valonarkuutta aiheuttavia oireita syntymästä lähtien, ja sarveiskalvon sameutta todettiin 1-vuotiaana. Ennen sarveiskalvonsiirtoa ei esiintynyt kohonnutta silmänpainetta tai iiriksen poikkeavuutta. Nykyiset tiedot 16 potilaasta osoittivat, että kaikille oli tehty vähintään yksi sarveiskalvonsiirto tai keratoplastia sekä leikkauksia sekundaarisen glaukooman vuoksi. Lisäksi kolmelle oli tehty keratoproteesi ja kolmelle oli tehty silmän enukleaatio. Kahdelta potilaalta, jotka olivat 6-vuotiaita ja 11-vuotiaita, saatujen kokopaksuisten sarveiskalvojen histologinen tutkimus paljasti ohuen ja epäsäännöllisen Descemet-kalvon, vähentyneen endoteelisolujen määrän ja Descemet-kalvon taakse kertyneen materiaalin, joka on yhdenmukainen lievän retrokorneaalisen fibroosin kanssa. Davidson ja muut (2016) tutkivat myös yli 100 sairastunutta yksilöä 16 tšekkiläisestä PPCD:n sukutaulusta Tšekin tasavallan lounaisosasta, mukaan lukien 2 perhettä, jotka Gwilliam ja muut (2005) ovat alun perin kuvanneet, ja 12 perhettä, jotka Liskova ja muut (2012) ovat raportoineet. Näiden perheiden sairastuneilla jäsenillä oli sarveiskalvon muutoin sileän takapinnan epäsäännöllisyyksiä, ja heillä oli usein epänormaalin näköisten solujen muodostamia fokusoituneita sameuksia ja maantieteellisiä leesioita. Sarveiskalvon endoteelissä esiintyi ajoittain monikerroksisuutta. Sarveiskalvon takapinnan spekulaarisen heijastuksen mikroskooppinen visualisointi osoitti lisäksi endoteelisolujen epänormaalia morfologiaa ja sarveiskalvon takapinnan epäsäännöllisyyttä. Kolmasosalle potilaista oli tehty keratoplastia vähintään yhdessä silmässä, ja noin 30 prosentilla, mukaan lukien joillakin, joille ei ollut tehty sarveiskalvonsiirtoa, oli sekundaarinen glaukooma. Toisin kuin brittiläisessä sukulaisryhmässä, yhdelläkään tšekkiläispotilaista ei ollut sarveiskalvon turvotusta syntymähetkellä; varhaisimmat oireet ilmenivät kahdella 5-vuotiaalla lapsella, mikä oli poikkeuksellisen aikaista kohortille. Genotyypiltään 75:stä tšekkiläispotilaasta vain kuudelle oli tehty keratoplastia ennen 18 vuoden ikää. Tauti oli täysin penetrantti, eikä sillä ollut systeemisiä yhteyksiä brittiläisessä tai tšekkiläisessä suvussa.

Heon ym. (1995) totesivat, että sarveiskalvon endoteeli on normaalisti yksi kerros soluja, jotka menettävät mitoosipotentiaalinsa kehityksen päätyttyä. Posteriorisessa polymorfisessa sarveiskalvon dystrofiassa endoteeli on kuitenkin usein monikerroksinen ja sillä on useita muita epiteelin ominaisuuksia, kuten desmosomien, tonofilamenttien ja mikrovillien läsnäolo. Nämä epänormaalit solut säilyttävät kykynsä jakautua, ja ne laajenevat trabekulaariverkkoon aiheuttaen glaukooman jopa 40 prosentissa tapauksista.

Jirsova ym. (2007) osoittivat, että PPCD-potilaiden epänormaali endoteeli ilmentää sytokeratiinien sekoitusta, jossa KRT7 (148059) ja KRT19 (148020) ovat vallitsevia. KRT-koostumuksen osalta poikkeavalla PPCD-endoteelilla oli sekä yksinkertaisen että levyepiteelin kerrostuneen epiteelin piirteitä, joilla oli proliferatiivinen kyky. Jirsova et al. (2007) ehdottivat, että KRT:n ilmentymisen laaja kirjo ei todennäköisesti ollut osoitus endoteelisolujen muuntumisesta erilliseksi epiteelin fenotyypiksi, vaan heijasti todennäköisemmin metaplastisen epiteelin muuttunutta erilaistumista.

Liskova ym. (2012) tunnistivat 19 tšekkiläisestä perheestä 113 sairastunutta yksilöä, joilla oli PPCD, minkä he totesivat olevan korkein raportoitu PPCD:n esiintyvyys maailmanlaajuisesti. Väestöön suhteutettuna vähintään yhdellä Tšekin tasavallan 100 000 asukkaasta on PPCD. Sairauden suhteellisen harvinaisuuden vuoksi epäiltiin perustajavaikutusta (ks. KARTTAUS).

Suuressa perheessä, jonka 21 jäsenellä oli posteriorista polymorfista dystrofiaa sairastava, aiemmin Cibisin ym. (1977) ja Krachmerin (1985) kuvaama sairaus, Heon ym. (1995) osoittivat linkittymisen lyhyiden tandemtoistopolymorfioiden (STRP) markkereilla 20q:ssa. Korkein havaittu lod-pistemäärä oli 5,54, kun theta = 0,0 markkerilla D20S45. Neljän sairastuneen yksilön rekombinaatiotapahtumien analyysi osoitti, että tautigeeni sijaitsee 30 cm:n välein merkkien D20S98 ja D20S108 välillä.

Toma ym. (1995) havaitsivat suuressa perheessä, jossa esiintyi autosomaalisesti dominoivaa synnynnäistä endoteelin sarveiskalvon sarveiskalvon dystrofiaa, jonka Pearce ym. (1969) ja Kirkness ym. (1987) olivat aiemmin raportoineet ja jonka uskottiin edustavan autosomaalisesti dominoivaa CHED:n muotoa (vrt. 217700), Toma ym. (1995) havaitsivat linkittymisen kromosomissa 20 sijaitsevien markkerien kanssa. Korkein havaittu lod-pistemäärä oli 7,20, kun theta = 0,026 markkerilla D20S114. Monipisteanalyysin perusteella suurin lod-pistemäärä oli 9,34 merkkien D20S48 ja D20S471 välillä. Toma ym. (1995) totesivat, että tämä 2,7 cm:n alue sijaitsee 30 cm:n alueella, jolla PPCD-geeni sijaitsee. Autosomaalisesti dominoivan CHED:n ja PPCD:n kartoituksessa käytettyjen markkereiden sytogeneettistä sijaintia koskevien todisteiden analyysi osoitti, että molemmat lokukset sijaitsevat kromosomin 20 perisentrisellä alueella eli 20p11.2-q11.2:ssa. Kirjoittajat ehdottivat, että PPCD ja CHED:n autosomaalisesti dominoiva muoto (niin sanottu ”CHED1”) saattavat olla alleelisia; ks. NOMENKLAATIO.

Aldave ym. (2013) tarkastelivat sarveiskalvon endoteelidystrofioiden genetiikkaa. Aldave ym. (2013) totesivat, että kliiniset, histopatologiset ja ultrastrukturaaliset yhtäläisyydet Toma ym. (1995) kromosomille 20 kartoittaman ’CHED1’-perheen (Pearce ym., 1969) sairastuneiden yksilöiden ja PPCD1-potilaiden löydösten välillä, jotka kartoitetaan kromosomin 20 päällekkäiselle alueelle, ja totesivat, että on todennäköisintä, että ’CHED1’-perheessä on itse asiassa PPCD1.

Suuressa brittiläisessä suvussa, jossa PPCD karttui kromosomille 20p, josta alun perin raportoivat Pearce ym. (1969), Davidson ym. (2016) suorittivat koko genomin sekvensoinnin ja tunnistivat OVOL2-geenin promoottorissa heterotsygoottisen duplikaation (616441.0001), joka segregoitui täysin sairauden kanssa perheessä eikä sitä löytynyt 209:stä etnisesti yhteensopivasta brittiläisestä kontrollinäytteestä. Davidson ym. (2016) havaitsivat 16 tšekkiläisessä PPCD1:n sukutaulussa, joista kaksi perhettä oli alun perin kuvattu Gwilliamin ym. (2005) toimesta ja 12 perhettä, joita Liskova ym. (2012) oli aiemmin tutkinut, heterotsygoottiutta c.-370T-C-mutaation suhteen OVOL2:n promoottorissa (616441.0002), joka sekoittui myös täysin taudin kanssa eikä sitä löytynyt kontrolleista. Seulomalla 8 muuta brittiläistä ja tšekkiläistä koehenkilöä, joilla oli geneettisesti ratkaisematon PPCD, havaittiin kahdella brittiläisellä koehenkilöllä kaksi muuta mutaatiota OVOL2-promoottorissa (616441.0003 ja 616441.0004). Vaikka OVOL2:n ilmentymistä ei havaittu ihmisen sikiön tai aikuisen sarveiskalvon endoteelissä, Davidson ym. (2016) totesivat, että OVOL2:n promoottorin alueella on sitoutumiskohtia useille transkriptiotekijöille ja että suurin osa näistä transkriptiotekijöistä ilmentyy ihmisen sarveiskalvon endoteelisoluissa. Toiminnallinen analyysi transfektoiduissa HEK293-soluissa osoitti, että jokainen neljästä mutantista lisäsi merkittävästi promoottorin aktiivisuutta in vitro. Lisäksi Davidson et al. (2016) totesivat, että OVOL2 on tunnetusti PPCD3-assosioituneen ZEB1-geenin suora repressori, ja ehdottivat, että OVOL2-ZEB1-palautesilmukan säätelyhäiriö on todennäköisesti merkityksellinen patogeneettisen mekanismin kannalta PPCD1:ssä.

Vahvistusta odottavat assosiaatiot

Keskustelua VSX1-homeobox-geenin variaation ja PPCD:n välisestä mahdollisesta assosiaatiosta käsitellään kohdassa 605020.0002.

Sulkututkimukset

SSCP-analyysin ja suoran sekvensoinnin avulla Heon ym. (1995) kromosomille 20 kartoittamassa suuressa PPCD-perheessä Heon ym. (2002) sulki pois mutaation VSX1-geenissä.

Kahdessa tšekkiläisessä perheessä, joissa PPCD oli kartoitettu kromosomille 20, Gwilliam et al. (2005) sulkivat pois VSX1-ehdokasgeenin ja ehdottivat, että VSX1 ei ehkä ole yleinen syy sarveiskalvon endoteelidystrofioihin.

Kahdessa PPCD:tä sairastavassa perheessä, jotka kartoittuvat kromosomille 20 ja joissa mutaatio VSX1-geenissä oli suljettu pois, joista yksi oli Heonin ym. (1995) alun perin tutkimassa perheessä, Hosseini ym. (2008) analysoivat kolme ehdokkaana olevaa geeniä, RBBP9:n (602908), ZNF133:n (604075) ja SLC24A3:n (609839), mutta eivät löytäneet yhtään mutaatiota.

Liskova ym. (2012) sekvensoivat kahden tšekkiläisen perheen koehenkilöistä, joilla oli PPCD, jonka Gwilliam ym. (2005) oli kartoittanut kromosomille 20p11.2. Liskova ym. (2012) sekvensoivat ehdokasgeeni ZNF133:n, mutta eivät löytäneet patogeenisiä variantteja. Lisäksi tiheä kromosomi 20:n CGH-analyysi yhdellä sairastuneella yksilöllä ei paljastanut mikrodeleetioita tai duplikaatioita kohdassa 20p12.1-p11.23.