Vuonna 1499 Perugian cambion (rahanvaihtajien tai pankkiirien) kilta pyysi häntä koristamaan heidän audienssisalinsa, Sala delle Udienze del Collegio del Cambion. Humanisti Francesco Maturanzio toimi hänen neuvonantajanaan. Tämä laaja suunnitelma, joka saattoi olla valmis vuoteen 1500 mennessä, käsitti holvin maalauksen, jossa esitettiin seitsemän planeettaa ja eläinradan merkit (Perugino vastasi suunnitelmista ja hänen oppilaansa todennäköisesti toteutuksesta), sekä kahden pyhän aiheen esittämisen seinillä: Lisäksi ohjelmaan kuuluivat Ikuinen Isä, oikeudenmukaisuuden, järkevyyden, maltillisuuden ja lujuuden perushyveet, Cato viisauden vertauskuvana sekä lukuisat elävänkokoiset hahmot klassisista arvohenkilöistä, profeetoista ja sibylleistä. Salin keskipilariin Perugino sijoitti oman muotokuvansa rintakuvana. On todennäköistä, että Rafael, jonka sedät olivat lapsena, vuoden 1496 tienoilla, asettaneet Peruginon opastettavaksi, osallistui holvityöhön.
Peruginosta tehtiin yksi Perugian prioreista vuonna 1501. Eräässä tilaisuudessa Michelangelo sanoi Peruginolle päin naamaa, että tämä oli taiteen tunaroija (goffo nell arte): Vannucci nosti kanteen kunnianloukkauksesta, mutta ilman menestystä. Tämän nöyryyttävän välikohtauksen myötä hän sai voimia ja valmisti Pavian Certosaan Madonnan ja pyhimysten mestariteoksen, joka on nyt purettu ja hajallaan museoissa: ainoa osa Certosassa on Isä Jumala kerubien kanssa. Ilmestyskirja on kadonnut; kolme taulua, Neitsyt palvomassa Kristuksen lasta, Pyhä Mikael ja Pyhä Rafael Tobiaksen kanssa, ovat Lontoon National Galleryn aarteita. Tätä seurasi vuosina 1504-1507 Firenzen Basilica dell’Annunziatan alttaritaulu Firenzen Basilica dell’Annunziatan korkealle alttarille, jossa hän korvasi Filippino Lippin. Teos oli epäonnistunut, sillä sitä syytettiin innovatiivisuuden puutteesta. Perugino menetti oppilaansa, ja vuoden 1506 lopulla hän jätti Firenzen jälleen kerran ja lopullisesti, lähti Perugiaan ja sieltä vuoden tai kahden kuluttua Roomaan.
Paavi Julius II oli kutsunut Peruginon maalaamaan Stanza dell’Incendio del Borgon Vatikaaniin; mutta pian hän piti parempana nuorempaa kilpailijaa, Peruginon kouluttamaa Rafaelia; ja Vannucci, maalattuaan kattoon Isän Jumalan hahmoja eri kirkkauksissa viidessä medaljonki-aiheessa, vetäytyi Roomasta Perugiaan vuodesta 1512 alkaen. Hänen viimeisimmistä teoksistaan, joista monet rappeutuvat toistuvaan ateljeerutiiniin, yksi parhaista on Perugian San Agostinon kirkon laaja alttaritaulu (maalattu vuosien 1512 ja 1517 välillä), joka sekin on nykyään hajallaan.
Peruginon viimeiset freskot maalattiin Madonna delle Lacrimen kirkkoon Trevissä (1521, signeerattu ja päivätty), Sant’Agnesen luostariin Perugiassa ja vuonna 1522 Castello di Fortignanon kirkkoon. Molemmat sarjat ovat kadonneet paikoiltaan, jälkimmäinen on nyt Victoria- ja Albert-museossa. Hän oli Fontignanossa vielä vuonna 1523 kuollessaan ruttoon. Muiden ruttouhrien tavoin hänet haudattiin kiireesti vihkimättömälle pellolle, jonka tarkka paikka on nykyään tuntematon.
Vasari on tärkein lähde, jonka mukaan Perugino oli hyvin vähän uskonnollinen ja epäili avoimesti sielun kuolemattomuutta. Perugino maalasi vuonna 1494 oman muotokuvansa, joka on nyt Uffizin galleriassa, ja siihen hän toi käärön, jossa luki Timete Deum (Pelkää Jumalaa: Ilmestyskirja 14:7). Se, että avoimesti epäuskoinen kirjoittaisi itselleen Timete Deum -kirjaimen, tuntuu oudolta. Kyseisessä muotokuvassa on pulleat kasvot, pienet tummat silmät, lyhyt mutta hyvin leikattu nenä ja aistikkaat huulet; kaula on paksu, hiukset tuuheat ja pörröiset ja yleisilme vaikuttava. Perugian Cambion myöhemmässä muotokuvassa näkyvät samat kasvot, joihin on lisätty vuosien jälkiä. Perugino kuoli huomattavan omaisuuden kanssa jättäen jälkeensä kolme poikaa.
Vuonna 1495 hän allekirjoitti ja päivämääritteli firenzeläisen Santa Chiaran luostarin (Palazzo Pitti) Deposition. Vuoden 1496 tienoilla hän freskoi ristiinnaulitsemisen, joka oli tilattu vuonna 1493 Maria Maddalena de’ Pazzi -nimiselle henkilölle Firenzessä (Pazzin ristiinnaulitseminen). Caenin museossa olevan Joosefin ja Neitsyt Marian avioliittoa esittävän kuvan (Sposalizio), joka kiistatta toimi suurelta osin alkuperäisenä Rafaelin vuonna 1504 maalaamalle, vielä kuuluisammalle Sposaliziolle (Brera, Milano), omistaminen hänelle on nyt kyseenalaistettu, ja se on osoitettu Lo Spagnalle. Peruginon huomattavasti hienompi teos oli Perugian S. Pietron kirkkoon n. 1496-98 maalattu Kristuksen taivaaseenastumisen polyptyykki (kaupunginmuseo, Lyon); saman alttaritaulun muut osat ovat hajallaan muissa gallerioissa.
Città della Pieven Disciplinati-kappelissa on maagisten palvominen, 6,5 m:n neliö, jossa on kolmisenkymmentä elämää suurempaa hahmoa; tämä on toteutettu tuskin uskottavalla nopeudella 1.-25.3. (tai noin) vuonna 1505, ja se on epäilemättä suurelta osin Vannuccin oppilaiden työtä. Vuonna 1507, kun mestarin työt olivat jo vuosia olleet laskusuunnassa ja hänen esityksensä olivat yleisesti ottaen heikkoja, hän valmisti kuitenkin yhden parhaista kuvistaan, Neitsyt Pyhän Hieronymuksen ja Pyhän Franciscuksen välissä, joka on nykyään Penna-palatsissa. Firenzen S. Onofrion kirkossa on paljon kehuttu ja paljon keskustelua herättänyt viimeisen ehtoollisen fresko, joka on huolellinen ja kauniin korrekti mutta inspiroimaton teos; jotkut tuntijat ovat kirjoittaneet sen Peruginolle, toiset Rafaelille; todennäköisempää on, että se on peräisin joltain Umbrian mestarin eri oppilaalta.
Peruginon oppilaiden joukossa olivat Rafael, jonka varhaisiin töihin Peruginon vaikutus on selvimmin havaittavissa, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 ja Giovanni di Pietro (lo Spagna).