Hormonit ja pilosebaceus-yksikkö | Online Stream

Hormonit ovat solujen tuottamia ja vapauttamia aineita, jotka vaikuttavat muihin soluihin. Hormonien vaikutus voidaan jakaa edelleen viiteen luokkaan kohdesolujen sijainnin mukaan; (1) endokriininen: kohdesolut ovat kaukana tuottavista soluista ja ne tavoitetaan kiertävän veren kautta, (2) parakriininen: kohdesolut ovat tuottavien solujen läheisyydessä, (3) juxtakriininen: kohdesolut ovat tuottavien solujen välittömässä läheisyydessä, ja niillä on yhteyksiä linkityksessä,1 (4) autokriininen: kohdesolut ovat tuottavia soluja sinänsä, joista hormonit vapautuvat ja kääntyvät takaisin, (5) intrakriininen: kohdesolut ovat myös tuottavia soluja, mutta syntetisoidut hormonit vaikuttavat ilman, että niitä vapautuu solujen väliseen osastoon.2

Hormonit voidaan luokitella niiden kemiallisen rakenteen perusteella: (1) aminohappojohdannaiset tyrosiinista (esim. tyroksiini, epinefriini/norepinefriini, dopamiini), tryptofaanista (esim. serotoniini, melatoniini) tai histidiinistä (histamiini); (2) oligopeptidihormonit (esim. oksitosiini, vasopressiini), polypeptidi- tai proteiinihormonit (esim, α-melanosyyttiä stimuloiva hormoni, kortikotropiinia vapauttava hormoni, adrenokortikotrooppinen hormoni) glykoproteiinihormonit (esim. luteinisoiva hormoni, ihmisen koriongonadotropiini); (3) rasvahappojohdannaiset, kuten steroidihormonit (esim. testosteroni (T), estradioli) ja fosfolipidit (prostaglandiini E2 ja prostaglandiini F2α). Hormoneja voidaan nimittää niiden alkuperän mukaan; kilpirauhashormoneja tuotetaan perinteisesti kilpirauhasissa, prostaglandiinit eristetään ensin siemennesteestä, ja useimmat neuromediaattorit tunnistetaan alun perin hermostosta. Hormonit voidaan ryhmitellä sen mukaan, mihin kohde-elimiin ne vaikuttavat, esimerkiksi androgeenit ja estrogeenit ovat sukupuolihormoneja, koska ne vaikuttavat ensisijaisesti sukupuolielinten kehitykseen ja toimintaan. Hormoneilla, joiden vastaavat reseptorit ovat molekyylimuodoltaan identtisiä, tiedetään olevan läheistä vuorovaikutusta toiminnoissaan, kuten steroidireseptorien superperhe, johon kuuluvat steroidihormonireseptorit, kilpirauhashormonireseptorit, retinoidireseptori, D-vitamiinireseptori ja peroksisomeja aktivoivat proliferaattorireseptorit. Näitä perinteisiä käsitteitä hormonien luokittelusta ovat kuitenkin vaikeuttaneet hormonien erilaisten lähteiden tunnistaminen, hormonien vaikutusten moninaisuus ja hormonireseptorien laaja levinneisyys. Ihmisen ihon on esimerkiksi osoitettu kykenevän tuottamaan monia steroidihormoneja ja neuromediaattoreita ja samalla ilmentämään niitä vastaavia reseptoreita.3-5 On olemassa huomattavaa kokeellista näyttöä sukupuolihormonien vaikutuksesta immuniteettiin ja allergian kehittymiseen,6 ja neuromediaattoreiden vaikutuksesta pilosebaceous-yksiköiden fysiologiaan ja patologiaan.4,5 Ihotautien hormonitutkimukselle, jota kutsutaan nimellä ”dermaattis-endorfokrinologia” (Dermato-endokrinologian tutkimus), on ominaista seuraavat tunnusmerkit: (1) iho on sinänsä endokriininen elin, ja se voi syntetisoida erilaisia hormoneja; (2) iho on myös hormonien kohde, ja se ilmentää paljon useampia hormonireseptoreita kuin mitä on tunnistettu; (3) ihossa tai ihon synnyttämillä hormoneilla voi olla systeemisiä vaikutuksia; (4) ”intrakriinisellä vaikutuksella” on erittäin suuri merkitys hormoneiden vaikutuksille iholla, erityisesti sukupuolihormonien osalta.7

Ihossa pilosebaceous-yksikkö on hormonituotannon tärkein tehdas.3 Lisäksi karvoituksen monimutkaisuus ja talirauhasten aktiivinen lipogeneesi ovat kannustaneet tutkimaan erilaisten hormonireseptorien ilmentymistä pilosebaceous-yksikössä. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto nykyisestä käsityksestä eri hormonien ja niiden reseptorien ilmentymisestä pilosebaceous-yksikössä hormonien kemiallisen rakenteen perusteella.8-73 Talirauhasten ja hiustuppien välillä on sekä päällekkäisyyksiä että eroavaisuuksia. Parhaiten tutkittuja ovat steroidihormonit, niiden vapauttajahormonit ja retinoidit. Nopeasti lisääntyvää tietoa on saatu neuromediaattoreita ja fosfolipidejä (eikosanoideja) koskevista tutkimuksista. Suurta potentiaalia on tutkimus rasvakudoshormonien tai adipokiinien roolista sebosyyttien biologiassa74 . Eksokriinisten hormonien ilmentymisestä pilosebaceusyksikössä ei tiedetä paljon.

Androgeenit kuuluvat parhaiten tutkittuihin ihobiologian hormoneihin. Klassiset androgeeniriippuvaiset ihosairaudet, akne, androgeneettinen hiustenlähtö (AGA), seborrea ja hirsutismi ovat yleisimpiä ihosairauksia. Ihmisen talirauhasissa ja karvatupissa on kaikki tarvittavat entsyymit androgeenien biosynteesiä ja metaboliaa varten. Androgeenit voivat syntyä de novo -synteettisen reitin kautta kolesterolista T:ksi ja dihydrotestosteroniksi (DHT) tai/ja lyhyen reitin kautta kiertävästä dehydroepiandrosteronisulfaatista (DHEAS).75 Neljä ”ylävirran” entsyymiä, mukaan lukien steroidogeeninen akuutti säätelyproteiini (StAR), sytokromi P450-kolesterolin sivuketjun katkaisuentsyymi (P450scc) ja sytokromi P450 17α-hydroksylaasi/17,20-lyaasi (P450c17) ja steroidi 3β-hydroksisteroididehydrogenaasi (3β-HSD), vastaavat androgeenituotannon varhaisvaiheista, jotka tapahtuvat siirtymällä kolesterolista DHEAksi, kun taas neljä muuta ”myötävirran” entsyymiä, mukaan lukien steroidisulfataasi ja 5α-reduktaasi, työskentelevät DHT:n muodostamiseksi DHEAS:sta androgeenisten vaikutusten vahvistamiseksi tai 3α-HSD:n ja aromataasin toiminta vähentää androgeenitasoja.

DHT muunnetaan T:stä 5α-reduktaasin vaikutuksesta, ja molemmat sitoutuvat samaan androgeenireseptoriin (AR).76 AR:n ihoekspressio osoitettiin pääasiassa epidermiksen keratinosyyteissä, talirauhasissa ja hiusten dermaalipapillasoluissa (DPC), ja se ilmentyy rajoitetusti dermaalifibroblasteissa, hikirauhassoluissa, endoteelisoluissa ja genitaalimelanosyyteissä.49,50 Talirauhasissa AR havaittiin vain basaalisissa, varhain erilaistuneissa talisoluissa. Ristiriitaisia tietoja on olemassa AR:n tarkasta ilmentymismallista ihmisen karvatupissa, erityisesti sen ilmentymisestä takaraivon päänahassa.77,78 AR:n ilmentymistä havaittiin pääasiassa DPC:ssä, mutta sitä ei havaittu ulomman juuritupen (mukaan lukien pullistuma-alueet, joiden oletetaan sisältävän hiusten kantasoluja) ja sisemmän juuritupen keratinosyyteissä.79 Toisaalta kaljuuntuvasta karvatupesta peräisin olevassa DPC:ssä havaittiin korkeampia AR:n pitoisuuksia verrattuna kaljuuntumattomaan hiuspohjaan.80

Tutkimukset androgeenin vaikutuksesta aknen muodostumiseen ovat keskittyneet pääasiassa talintuotantoon, joka on talisolujen erilaistumisen ja lipogeneesin prosessi. Ihmisen talisolujen primaariviljelmissä sekä T:llä että DHT:llä oli stimuloiva vaikutus talisolujen proliferaatioon, vaikkakin useimmissa tutkimuksissa in vitro -vaikutus havaittiin yleensä fysiologista pitoisuutta suuremmissa pitoisuuksissa.81,82 Talirauhasen elinkulttuurissa T:llä ja DHT:llä fysiologisina pitoisuuksina ei ollut lainkaan tai ne olivat inhiboivia solujen jakaantumisnopeuden tai lipogeneesin suhteen.83 T:n ja linolihapon kombinaatiossa ilmeni kuitenkin yhteisvaikutus lipidien synteesiin SZ95:ssä olevissa talirasvaimissa.84 Toisaalta on vielä selvittämättä, liittyykö follikulaarisessa infrainfundibulumissa havaittu korkeampi tyypin I 5α-reduktaasin aktiivisuus keratinosyyttien epänormaaliin hyperproliferaatioon/dyskeratinisaatioon tällä alueella, mikä johtaa mikrokomedoneiden muodostumiseen.85 On syytä tutkia, voivatko androgeenit vaikuttaa myös tulehdukseen ja arpimuodostukseen aknen kehittymisen aikana.

AGA voidaan määritellä DHT-riippuvaiseksi prosessiksi, johon liittyy androgeenille herkkien hiusfollikkelien jatkuva miniatyrisoituminen frontoparietaalisessa päänahassa. Koska useimmilla AGA:ta sairastavilla miehillä on kuitenkin aknesta kärsivien miesten tavoin normaalit kiertävät androgeenipitoisuudet, ”ihon hyperandrogenismin” oletetaan johtuvan (1) androgeenien ylituotannosta pilosebaceous-yksiköissä androgeenisten entsyymien lisääntyneen ilmentymisen ja aktiivisuuden vuoksi tai/ja (2) androgeenireseptorien yliekspressiosta tai yliherkkyydestä. Ensin mainittua vaihtoehtoa tukee StAR:n, 3β-HSD:n, 17β-HSD:n ja 5β-reduktaasin lisääntynyt ilmentyminen ja entsyymiaktiivisuus, joka johtaa korkeisiin follikulaarisiin DHT-tasoihin.75,86,87. Lisäksi steroidogeneesiä säätelevien sukupuolta määrittävien geenien ihoekspressiota koskevat tutkimukset osoittivat, että DAX-1:n, SRY:n ja WT-1:n proteiinipitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat kaljuuntuneessa fronto-parietaalisessa päänahassa kuin takaraivopäänahassa, jossa vain SRY:n ekspressio korreloi positiivisesti kaljuuntumisen vaikeusasteen kanssa Norwood-Hamilton-luokituksessa88. Toisaalta kaljuuntuvassa karvatupen DPC:ssä havaittiin korkeampia AR-pitoisuuksia kuin kaljuuntumattoman päänahan DPC:ssä,80 ja AR-polymorfismin on ehdotettu aiheuttavan alttiutta AGA:lle.89. Erittäin mielenkiintoisia ovat ihon hyperandrogenismin alueelliset erot: (1) aknesta kärsivillä henkilöillä ei välttämättä ole AGA:ta ja päinvastoin; (2) AGA:han liittyy lähes yksinomaan frontoparietaalinen päänahka, ja takaraivopäänahka on säästynyt; (3) aknevauriot siirtyvät yleensä otsalta/poskilta murrosikäisessä aknessa alempiin kasvojen/alaleuan alueille akne tardassa. On olemassa joitakin selityksiä androgeenien ristiriitaisille vaikutuksille karvatuppiin eri anatomisissa paikoissa tai miesten välillä, joilla on ja joilla ei ole AGA:ta: (1) AR:n puuttuminen takaraivon päänahan DPC:stä;90 (2) AR-koaktivaattorin ilmentyminen oli suurempaa parran ja kaljuuntuneen etupään päänahan DPC:ssä mutta vähäisempää takaraivon päänahan soluissa;91 (3) androgeeni stimuloi merkittävästi parran DPC:n kanssa yhdessä viljeltyjen keratinosyyttien proliferaatiota insuliinin kaltaisen kasvutekijä-I:n välityksellä, kun taas androgeenin estävä vaikutus AGA:sta peräisin olevan DPC:n kanssa yhdessä viljeltyjen keratinosyyttien kasvuun välittyi TGFβ1:n kautta parakriinisellä tavalla;92 (4) erot spesifisten biomarkkereiden ilmentymisessä parrassa vs. päänahan DPC:ssä eivät näkyneet. päänahan DPC:ssä;93 (5) korkeammat DHT- ja T-pitoisuudet saattoivat aiheuttaa apoptoosia ihmisen DPC:ssä, joka oli peräisin takaraivopään päänahasta, joka ei ollut kaljuuntunut;94 (6) Wnt-signaalin välittämän transkription merkittävää tukahduttamista vasteena DHT-hoitoon havaittiin vain AGA-potilaiden DPC-soluissa95.

Naisilla tilanne on paljon monimutkaisempi; hyperandrogenemiaa voidaan todeta noin 50 %:lla naisista, joilla on vain lievää hirsutismia, ja 33 %:lla, joilla on vain lievää aknea.87 Aknen vaikeusasteen ja muiden kliinisten tai laboratoriotutkimuksiin perustuvien androgeenisuuden markkereiden välillä ei kuitenkaan ole mitään korrelaatiota naisilla, mikä viittaa siihen, että useimmiten aknen kehittymiseen tarvitaan muitakin tekijöitä kuin hyperandrogenemiaa.97-99 On laajalti hyväksytty, että naisten AGA on miesten AGA:n naispuolinen vastine, ja niillä on samankaltaisia muutoksia histologiassa (karvatuppien miniatyrisoituminen) ja biokemiassa (lisääntyneet DHT-pitoisuudet päänahassa). On kuitenkin olemassa näyttöä siitä, että ne ovat erilaisia entiteettejä ja että androgeenien rooli on kyseenalaistettu;100 (1) hypopituitarismia sairastavalla nuorella naisella oli naispuolisen AGA:n tyypilliset kliiniset ja histologiset piirteet, vaikka verenkierrossa olevien androgeenien pitoisuuksia ei ollut havaittavissa;101 (2) naispuolisen AGA:n antiandrogeenihoidon teho on vaatimaton verrattuna miespuoliseen vastineeseen; (3) AGA:ta voi esiintyä lapsilla ennen murrosikää102 . Äskettäinen genomin laajuinen tutkimus jopa epäili androgeenin kaikkivoipaa roolia miesten AGA:ssa.103

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että ihmisen pilosebaceusyksikkö voi syntetisoida erilaisia aminohappo-, oligopeptidi-, polypeptidi-/proteiini-, glykoproteiini-, lipidi-/fosfolipidihormoneja ja retinoideja, jotka voivat toimia parakriinisen, autokriinisen ja intrakriinisen reitin kautta. Pilosebaceous-yksikössä on useampia erilaisia hormonireseptoreita, jotka ottavat vastaan ja ovat vuorovaikutuksessa muista endokriinisistä elimistä vapautuvan kiertävän viestin kanssa. Siksi ihmisen pilosebaceusyksikkö voi toimia ihanteellisena mallina dermato-endokrinologisille tutkimuksille. Yhdessä kliinisten havaintojen kanssa tarvitaan lisää molekyylitutkimuksia, jotta voidaan ymmärtää eri tunnistettujen hormonien/hormonireseptorien toimintaa ja vuorovaikutusta ihosairauksien patogeneesissä.