Propionyyli-CoA:n aineenvaihdunnallinen (katabolinen kohtalo) määräytyy sen mukaan, millaisessa ympäristössä se syntyy. Siksi propionyyli-CoA:lla voi anaerobisessa ympäristössä olla erilainen kohtalo kuin aerobisessa organismissa. Useat polut, joko propionyyli-CoA-karboksylaasin tai metyylisitraattisyntaasin suorittama katabolia, riippuvat myös eri geenien läsnäolosta.
- Reaktio propionyyli-CoA-karboksylaasillaEdit
- MechanismEdit
- Metyylisitraattikierto Muokkaa
- Bakteerien aineenvaihduntaMuokkaa
- Mycobacterium tuberculosis -bakteerin aineenvaihduntaMuokkaa
- Mahdollinen sekvestraatio R. sphaeroidesissa Muokkaa
- Escherichia coli -metabolia Muokkaa
- Kasvien aineenvaihduntaEdit
- Sienten aineenvaihduntaMuutos
- Proteiinien propionylaatioEdit
Reaktio propionyyli-CoA-karboksylaasillaEdit
Sitruunahappokierrossa ihmisessä propionyyli-CoA, joka vuorovaikuttaa oksaloasetaatin kanssa muodostaen metyylisitraattia, voi myös katalysoitua metyylimalonyyli-CoA:ksi propionyyli-CoA-karboksylaasin (PCC, propionyl-CoA-carboxylase) suorittaman karboksylaation kautta. Metyylimalonyyli-CoA muutetaan myöhemmin sukkinyyli-CoA:ksi, jota käytetään edelleen trikarboksyylihappokierrossa. PCC ei ainoastaan katalysoi propionyyli-CoA:n karboksylaatiota metyylimalonyyli-CoA:ksi, vaan se vaikuttaa myös useisiin eri asyyli-CoA:han. Sen suurin sitoutumisaffiniteetti on kuitenkin propionyyli-CoA:han. Lisäksi osoitettiin, että propionyyli-CoA:n muuntuminen estyy useiden TCA-markkereiden, kuten glutamaatin, puuttuessa. Mekanismi on esitetty vasemmalla olevassa kuvassa.
MechanismEdit
Nisäkkäillä propionyyli-CoA muunnetaan (S)-metyylimalonyyli-CoA:ksi propionyyli-CoA-karboksylaasilla, joka on biotiini-riippuvainen entsyymi, joka vaatii myös bikarbonaattia ja ATP:tä.
Tämä tuote muunnetaan (R)-Metyylimalonyyli-CoA:ksi metyylimalonyyli-CoA:n rasemaasilla.
(R)-metyylimalonyyli-CoA:n muuntaa metyylimalonyyli-CoA-mutaasi succinyl-CoA:ksi, joka on välituote trikarboksyylihappokierrossa, entsyymi, joka vaatii
kobalamiinin kimeeristä rakennetta katalysoidakseen hiili-hiilisidoksen siirtymistä.
Metyylimalonyyli-CoA-mutaasin mekanismi alkaa 5′-deoksiadenosyylin 5′-CH
2-:n ja 3+ -hapetustilassaan (III) olevan koboltin välisen sidoksen pilkkomisella, jolloin syntyy 5′-deoksiadenosyyliradikaali ja pelkistyneessä Co(II)-hapetustilassa oleva kobalamiini.
Seuraavaksi tämä radikaali abstrahoi vetyatomin metyylimalonyyli-CoA:n metyyliryhmästä, jolloin syntyy metyylimalonyyli-CoA-radikaali. Uskotaan, että tämä radikaali muodostaa hiili-kobolttisidoksen koentsyymiin, jota seuraa substraatin hiilirungon uudelleenjärjestely, jolloin syntyy succinyl-CoA-radikaali. Tämä radikaali abstrahoi sitten vedyn aiemmin tuotetusta 5′-deoksiadenosiinista, jolloin syntyy jälleen deoksiadenosyyliradikaali, joka hyökkää koentsyymin kimppuun muodostaakseen uudelleen alkuperäisen kompleksin.
Metyylimalonyyli-CoA-mutaasientsyymin vika johtaa metyylimalonihappoasiduriaan, joka on vaarallinen sairaus, joka aiheuttaa veren pH:n laskua.
Metyylisitraattikierto Muokkaa
Propionyyli-CoA:n kertyminen voi osoittautua myrkylliseksi eri organismeille. Koska on ehdotettu erilaisia syklejä siitä, miten propionyyli-CoA muuttuu pyruvaatiksi, yksi tutkittu mekanismi on metyylisitraattisykli. aloitusreaktio on beta-oksidaatio propionyyli-CoA:n muodostamiseksi, jota sykli edelleen hajottaa. Tähän reittiin osallistuvat sekä metyylisitraattikiertoon että sitruunahappokiertoon liittyvät entsyymit. Nämä kaikki vaikuttavat osaltaan kokonaisreaktioon, jolla bakteerit puhdistetaan haitallisesta propionyyli-CoA:sta. Sitä pidetään myös syntyvänä reittinä, joka johtuu rasvahappojen kataboliasta mykobakteereissa. Jotta tämä etenisi, prpC-geeni koodaa metyylisitraattisyntaasia, ja jos sitä ei ole, metyylisitraattikiertoa ei tapahdu. Sen sijaan katabolia etenee propionyyli-CoA-karboksylaasin kautta. Tämä mekanismi on esitetty alla vasemmalla yhdessä siihen osallistuvien reaktanttien, tuotteiden, välituotteiden ja entsyymien kanssa.
Bakteerien aineenvaihduntaMuokkaa
Mycobacterium tuberculosis -bakteerin aineenvaihduntaMuokkaa
Propionyyli-CoA:n hapettumiseen pyruvaatiksi vaikuttaa sen välttämättömyys Mycobacterium tuberculosisissa. Propionyyli-CoA:n kertyminen voi johtaa toksisiin vaikutuksiin. Mycobacterium tuberculosis -bakteerissa on ehdotettu, että propionyyli-CoA:n aineenvaihdunta osallistuu soluseinän biogeneesiin. Tällaisen katabolian puuttuminen lisäisi näin ollen solun alttiutta erilaisille toksiineille, erityisesti makrofagien antimikrobisille mekanismeille. Toinen hypoteesi propionyyli-CoA:n kohtalosta M. tuberculosiksessa on, että koska propionyyli-CoA:ta tuotetaan beeta-epäketjuisten rasvahappojen kataboliassa, metyylisitraattikierto aktivoituu sen jälkeen mahdollisen myrkyllisyyden mitätöimiseksi toimimalla puskurimekanismina.
Mahdollinen sekvestraatio R. sphaeroidesissa Muokkaa
Propionyyli-CoA:lla on monia haitallisia ja myrkyllisiä vaikutuksia useisiin eri eläinlajeihin, myös bakteereihin. Esimerkiksi Rhodobacter sphaeroidesissa propionyyli-CoA:n kertymisen aiheuttama pyruvaattidehydrogenaasin estyminen voi osoittautua tappavaksi. Lisäksi, kuten E. coli -bakteerin kohdalla, propionyyli-CoA:n tulva Myobacteria-lajissa voi johtaa myrkyllisyyteen, jos siihen ei puututa välittömästi. Tämä myrkyllisyys johtuu reitistä, johon osallistuvat bakteerin soluseinän muodostavat lipidit. Pitkäketjuisten rasvahappojen esteröitymisen avulla ylimääräinen propionyyli-CoA voidaan sitoa ja varastoida lipidiin, triasyyliglyseroliin (TAG), mikä johtaa kohonneiden propionyyli-CoA-tasojen säätelyyn. Tällainen rasvahappojen metyylihaarautumisprosessi saa ne toimimaan nieluina kertyvälle propionille
Escherichia coli -metabolia Muokkaa
Luo et al. suorittamassa tutkimuksessa Escherichia coli -kantoja käytettiin tutkimaan, miten propionyyli-CoA:n aineenvaihdunta voisi mahdollisesti johtaa 3-hydroksipropionihapon (3-HP) tuotantoon. Osoittautui, että mutaatio polkuun osallistuvassa keskeisessä geenissä, sukkinaatti-CoA-transferaasissa, johti merkittävään 3-HP:n lisääntymiseen. Kyseessä on kuitenkin vielä kehittyvä ala, ja tietoa aiheesta on vain vähän.
Kasvien aineenvaihduntaEdit
Aminohappojen aineenvaihduntaa kasveissa on pidetty kiistanalaisena aiheena, koska mistään tietystä reitistä ei ole konkreettista näyttöä. On kuitenkin esitetty, että propionyyli-CoA:n tuotantoon ja käyttöön liittyvät entsyymit ovat mukana. Tähän liittyy isobutyryl-CoA:n aineenvaihdunta. Näiden kahden molekyylin katsotaan olevan valiinin aineenvaihdunnan välituotteita. Koska propionaatti on propionyyli-CoA:n muodossa, havaittiin, että propionyyli-CoA muunnetaan β-hydroksipropionaatiksi peroksisomaalisen entsymaattisen β-oksidaatioreitin kautta. Arabidopsis-kasvissa ei kuitenkaan havaittu keskeisiä entsyymejä valiinin muuntamisessa propionyyli-CoA:ksi. Lucasin ym. tekemien erilaisten kokeiden avulla on ehdotettu, että kasveissa propionyyli-CoA (ja isobutyryl-CoA) osallistuvat peroksisomaalisten entsyymien välityksellä monien eri substraattien (joiden identiteettiä parhaillaan arvioidaan) aineenvaihduntaan, eikä vain valiinin.
Sienten aineenvaihduntaMuutos
Rasvahappojen katabolian kautta tapahtuvaan propionyyli-CoA:n tuotantoon liittyy myös tioesterifkation. Aspergillus nidulansia koskevassa tutkimuksessa havaittiin, että edellä kuvatun reitin metyylisitraattisyntaasigeenin, mcsA:n, estämisellä estettiin myös erilaisten polyketidien tuotanto. Näin ollen propionyyli-CoA:n hyödyntäminen metyylisitraattikierron kautta pienentää sen pitoisuutta ja lisää sen jälkeen polyketidien pitoisuutta. Polyketidi on sienissä yleisesti esiintyvä rakenne, joka muodostuu asetyyli- ja malonyyli-CoA:sta ja tuottaa tuotteen, jossa on vuorotellen karbonyyliryhmiä ja metyleeniryhmiä. Polyketidit ja polyketidijohdannaiset ovat usein rakenteellisesti hyvin monimutkaisia, ja monet niistä ovat erittäin myrkyllisiä. Tämä on johtanut tutkimukseen, jossa pyritään rajoittamaan polyketidien myrkyllisyyttä viljelykasveille maataloudessa kasvipatogeenisten sienten kautta.
Proteiinien propionylaatioEdit
Propionyyli-CoA on myös substraatti proteiinien posttranslationaaliselle modifikaatiolle reagoimalla proteiinien lysiinijäämien kanssa, reaktiota kutsutaan proteiinien propionylaatioksi. Asetyyli-CoA:n ja propionyyli-CoA:n rakenteellisten yhtäläisyyksien vuoksi propionylaatioreaktiossa uskotaan käytettävän monia samoja entsyymejä, joita käytetään proteiinien asetylaatiossa. Vaikka proteiinien propionylaation toiminnallisia seurauksia ja tällä hetkellä ei täysin ymmärretä, in vitro propionyyli-CoA-syntetaasientsyymin propionylaatio kontrolloi sen aktiivisuutta.