En 1276, Tommasa, fille unique de Gualtieri, comte de Palearia, Manoppello et autres châteaux, épouse Subiaco comte de Teate. Leur fille unique, Maria, épouse Napoléon Orsini en 1340 et lui apporte tous les biens et titres de sa mère. Napoléon Orsini acquit ainsi de vastes territoires dans les Abruzzes et fut connu comme le comte de Manoppello, San Valentino et Palearia. Dès lors, la famille Orsini eut une grande importance dans l’histoire des Abruzzes.
En 1405 les Orsini perdirent Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice et Manerio, Ces fiefs furent vendus à Chieti. L’année suivante ils perdent aussi Guardiagrele. En 1438 Niccolò Orsini (de Pier Giovanni Paolo, fils de Napoleone III Orsini) est le seigneur de Manoppello, en 1450 Orso Orsini, le dernier frère vivant de Giovan Paolo, est le seigneur de Manoppello, et reçoit du roi Alfonso d’Aragona également la Valle Siciliana et San Valentino.Le grand comté de Manoppello comprenait à l’époque également Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
Dans la seconde moitié du XVe siècle, les Orsini furent considérés comme des rebelles et privés de leurs fiefs qui furent officiellement transférés à la ville de Chieti en 1470. Pardo Orsini put reprendre possession de ses fiefs, mais ils furent finalement perdus à nouveau lorsque Charles VIII descendit en Italie en 1495. Il ne lui resta que la Valle Siciliana et quelques fiefs mineurs.
En 1523, il renonça aussi finalement à la Valle Siciliana et devint un partisan de François Ier de France, dans la lutte de ce dernier roi avec l’empereur Charles Quint. En 1527, Manoppello, pendant quelque temps encore sous les Orsini, revint aux mains de leurs rivaux, les Colonna. Les Orsini se retrouvèrent avec Guardiagrele et quelques autres fiefs. Camillo Pardo Orsini se retira dans la vie privée à Rome, où il mourut le 27 mars 1553. La lignée des Orsini de Manoppello et de Valle Siciliana s’éteint avec sa mort.