Implant de buprénorphine (Probuphine) et injectable à libération prolongée (Sublocade)

Numéro : 0910

Politique

Aetna considère que l’implant de Probuphine (buprénorphine) pour administration sous-cutanée est médicalement nécessaire pour le traitement d’entretien de la dépendance aux opiacés chez les personnes qui ont atteint et maintenu une stabilité clinique prolongée sur des doses faibles à modérées d’un produit contenant de la buprénorphine transmuqueuse (c’est-à-dire.e., des doses ne dépassant pas 8 mg par jour de Subutex (buprénorphine) ou Suboxone (buprénorphine et naloxone) comprimés sublinguaux ou équivalent générique), lorsque Probuphine est utilisé dans le cadre d’un programme de traitement complet comprenant des conseils et un soutien psychosocial.

Aetna considère que l’implant de buprénorphine est expérimental et expérimental pour les nouveaux entrants dans le traitement et pour les personnes qui n’ont pas atteint et maintenu une stabilité clinique prolongée, tout en étant maintenues sous buprénorphine 8 mg par jour ou moins de Subutex ou Suboxone comprimés sublinguaux ou équivalent générique.

Aetna considère que Sublocade (buprénorphine), injectable une fois par mois, est médicalement nécessaire pour le traitement du trouble de l’utilisation des opioïdes (TUO) modéré à sévère chez les personnes qui ont commencé un traitement avec un produit contenant de la buprénorphine transmuqueuse et qui ont suivi un traitement à dose stable de buprénorphine pendant au moins sept jours, lorsque Sublocade est utilisé dans le cadre d’un programme de traitement complet qui comprend des conseils et un soutien psychosocial.

Aetna considère l’implant de buprénorphine et l’injectable un mois comme expérimentaux et expérimentaux pour toutes les autres indications.

Contexte

Larobuphine contient de la buprénorphine, un agoniste opioïde partiel, et est approuvée par la U.US Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement d’entretien de la dépendance aux opiacés chez les patients qui ont atteint et maintenu une stabilité clinique prolongée sur des doses faibles à modérées d’un produit contenant de la buprénorphine transmuqueuse. Les implants de probuphine sont disponibles sous forme d’implants en éthylène-acétate de vinyle de 26 mm de long et de 2,5 mm de diamètre. Un implant de probuphine contient 74,2 mg de buprénorphine et est indiqué pour le traitement d’entretien de la dépendance aux opiacés chez les patients qui ont atteint et maintenu une stabilité clinique prolongée avec des doses faibles à modérées d’un produit contenant de la buprénorphine par voie trasmuqueuse (c’est-à-dire des doses ne dépassant pas 8 mg par jour de Subutex ou de Suboxone en comprimé sublingual ou d’un équivalent générique). Quatre implants de probuphine sont insérés dans la partie supérieure du bras pour un traitement de six mois et sont retirés à la fin de la période de six mois. Les implants de probuphine ne sont pas indiqués pour les nouveaux entrants dans un programme de traitement. Probuphine n’est pas non plus indiqué pour les patients qui n’ont pas atteint une stabilité clinique soutenue prolongée tout en étant maintenus à 8 mg par jour ou moins d’un comprimé sublingual de Subutex ou Suboxone ou d’un équivalent générique (Braeburn Pharms, 2016).

L’approbation de la FDA pour l’implant de probuphine spécifiait les avertissements et précautions suivants : des complications graves peuvent survenir lors de l’insertion et du retrait, la buprénorphine peut faire l’objet d’un abus similaire à celui d’autres opioïdes, des dépressions respiratoires et des décès sont survenus en particulier lors de l’administration par voie intraveineuse, un sevrage néonatal aux opioïdes est attendu secondairement à une utilisation prolongée pendant la grossesse, une insuffisance surrénalienne peut survenir, une exposition pédiatrique non intentionnelle peut survenir si l’implant fait saillie ou sort, des symptômes de sevrage peuvent survenir en cas d’arrêt brutal et un risque d’hépatite. Une surveillance clinique est requise pour les patients utilisant des implants de probuphine, y compris l’examen du site une semaine après l’insertion, puis au moins une fois par mois, ainsi que des conseils continus et un soutien psychosocial. Il convient de noter que l’insertion et le retrait de la probuphine sont associés à un risque de migration, de protrusion et d’expulsion de l’implant, ainsi que de lésions nerveuses résultant de la procédure, et que la probuphine n’est disponible que dans le cadre d’un programme restreint appelé programme REMS de la probuphine. Les prestataires doivent suivre un programme de formation en direct avant de prescrire Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) ont mené une étude ouverte de 6 mois chez 12 patients héroïnomanes dans trois centres de traitement en Australie. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de 2 ou 4 doses de Probuphine chez des patients qui étaient passés d’un dosage quotidien de probuphrine sublinguale. La posologie dépendait de la buprénorphine d’entretien quotidienne de base de 8 ou 16 mg. Aucun sujet n’a été retiré, mais un patient a été perdu de vue à la fin de la période d’étude de 6 mois. Les résultats ont montré que les implants Probuphine ont permis une administration continue et stable tout au long de la période d’étude de 6 mois. Dans l’ensemble, 66 % des autodéclarations de consommation d’héroïne étaient négatives, 28 % ont indiqué une consommation d’héroïne et 6 % une consommation d’autres opioïdes. Trois sujets de l’étude dans le groupe à 2 implants et 4 dans le groupe à 4 implants ont reçu de la buprénorphine sublinguale comme médicament de secours pour le sevrage pendant une moyenne de 4,8 +/- 5,1 jours sur un total de 168 +/- 4,6 jours d’implantation. Aucun événement indésirable grave ou décès n’est survenu au cours de l’étude. Bien qu’il s’agisse d’une étude à petite échelle, ces résultats encouragent la poursuite des recherches sur l’utilisation des implants de probuphine.

Ling et al (2011) ont noté que la Probuphine soulage le besoin d’une dose quotidienne et fournit de manière fiable un niveau sanguin soutenu et constant pendant les six mois de l’implantation. Ils ont noté une étude précédente de Ling et al qui était un essai contrôlé par placebo chez 164 patients montrant une moindre utilisation d’opioïdes chez les patients Probuphrine que chez les témoins et une meilleure rétention. Ils ont également noté que, bien qu’à cette époque, les essais de phase III étaient en cours pour la demande de nouveau médicament de la FDA, il y avait des résultats statistiquement significatifs concernant les pourcentages d’échantillons d’urine testés négatifs pour l’utilisation d’opioïdes sur la période d’étude de 24 semaines (p<,0001).

Rosenthal et al (2016) ont indiqué que l’efficacité du traitement par buprénorphine de la dépendance aux opiacés est limitée par une adhésion sous-optimale aux médicaments, l’abus et le détournement. Les auteurs ont mené une étude pour déterminer si les implants de buprénorphine de 6 mois sont non inférieurs à la buprénorphine sublinguale quotidienne en tant que traitement d’entretien pour les patients dépendants des opioïdes avec une abstinence stable qui a été conçu comme une étude ambulatoire, randomisée, contrôlée active, de 24 semaines, en double aveugle. Les participants ont été randomisés pour recevoir la buprénorphine sublinguale plus 4 implants placebo ou le placebo sublingual plus quatre implants de chlorhydrate de buprénorphine de 80 mg (efficacité prévue, 24 semaines). Les patients externes se sont vus prescrire de la buprénorphine sublinguale quotidienne pendant 6 mois ou plus, ont été abstinents en prenant 8 mg/j ou moins de buprénorphine sublinguale pendant 90 jours ou plus, et ont été jugés cliniquement stables par leur médecin. L’étude a inclus 177 participants (âge moyen, 39 ans ; 40,9% de femmes), dont 90 ont été randomisés pour recevoir de la buprénorphine sublinguale avec des implants placebo et 87 pour recevoir des implants de buprénorphine avec un placebo sublingual. Au cours des 6 mois de l’étude, 72 des 84 (85,7%) recevant des implants de buprénorphine et 64 des 89 (71,9%) recevant de la buprénorphine sublinguale ont maintenu l’abstinence aux opiacés (hazard ratio, 13,8 ; 95% CI, 0,018-0,258 ; P = .03). Des événements indésirables non liés à l’implant et liés à l’implant sont survenus chez 48,3 % et 23 % des membres du groupe recevant l’implant de buprénorphine et chez 52,8 % et 13,5 % des participants du groupe recevant la buprénorphine sublinguale, respectivement. Les investigateurs ont conclu que chez les adultes ayant une dépendance aux opiacés et maintenant l’abstinence avec une dose stable de buprénorphine sublinguale, l’utilisation d’implants de buprénorphine par rapport à la poursuite de la buprénorphine sublinguale n’a pas entraîné une probabilité inférieure de rester un répondeur. Cependant, les investigateurs ont également noté que la population étudiée avait un taux de réponse exceptionnellement élevé dans le groupe témoin, et que d’autres études sont nécessaires dans des populations plus larges pour évaluer l’efficacité dans d’autres contextes.
Sublocade est un produit combiné médicament-dispositif qui utilise la buprénorphine et le système d’administration Atrigel dans une seringue pré-remplie. Il est injecté par un professionnel de santé par voie sous-cutanée sous forme de solution, et le système d’administration forme un dépôt solide, ou dépôt, contenant la buprénorphine. Après la formation initiale du dépôt, la buprénorphine est libérée par la biodégradation du dépôt. Dans les essais cliniques, Sublocade a fourni des niveaux plasmatiques thérapeutiques soutenus de buprénorphine sur l’intervalle de dosage d’un mois.

La sécurité et l’efficacité de Sublocade ont été évaluées dans deux études cliniques (une étude de phase 3 en double aveugle sur l’efficacité et la sécurité (13-0001, NCT02357901) et une étude sur le blocage des opioïdes (13-0002, NCT02044094) chez des adultes ayant reçu un diagnostic de trouble de l’utilisation des opioïdes (TUO) modéré à sévère qui ont commencé un traitement avec un film sublingual de buprénorphine/naloxone (absorbé sous la langue). Une fois que la dose a été jugée stable, les patients ont reçu Sublocade par injection. La réponse aux traitements assistés par médicaments a été mesurée par un dépistage de drogues dans les urines et par l’autodéclaration de l’usage illicite d’opioïdes pendant la période de traitement de six mois. Les résultats ont indiqué que les patients traités par Sublocade avaient plus de semaines sans tests urinaires positifs ou auto-déclarations d’utilisation d’opioïdes, et une proportion plus élevée de patients n’avaient aucune preuve d’utilisation d’opioïdes illicites tout au long de la période de traitement, par rapport au groupe placebo.

Dans l’étude 13-0002, NCT02044094, le blocage des opioïdes a été évalué le blocage des effets opioïdes subjectifs, la pharmacocinétique et la sécurité des injections SC de SUBLOCADE chez 39 sujets atteints de TOC (non demandeurs de traitement). L’effet maximal (Emax) de l’échelle visuelle analogique (EVA) « Drug Liking » mesuré après une provocation par des injections IM de 6 mg et 18 mg d’hydromorphone (HM) n’était pas inférieur (c’est-à-dire qu’il n’a pas été démontré qu’il était sensiblement plus agréable) par rapport à l’Emax de l’EVA « Drug Liking », mesuré après une provocation par un placebo (aux semaines 1 à 4 après la première injection de 300 mg de SUBLOCADE). La marge de non-infériorité (NI), c’est-à-dire la plus grande différence permettant à l’EVA de 6 ou 18 mg d’HM de dépasser l’EVA du placebo (l’EVA maximale enregistrée après injection IM de 0 mg d’HM) avant d’être considérée comme significative, a été fixée à 20. Sur la base d’une comparaison avec la réponse historique aux agonistes opioïdes chez des sujets non bloqués, une différence de moins de 20 points (sur une échelle unipolaire) entre la réponse maximale moyenne à l’hydromorphone et la réponse maximale moyenne au placebo pour le même défi a été considérée comme indiquant un blocage quasi-complet. Les 12 semaines de la période de traitement ont démontré un blocage à la fois pour 6 mg et 18 mg après les injections de SUBLOCADE. Cependant, une grande variation peut être observée dans les mesures isolées de sujets individuels. À titre de comparaison, les doses de stabilisation de buprénorphine SL de la semaine 0 n’ont pas permis de bloquer complètement 18 mg d’HM. Le blocage complet s’est poursuivi tout au long des 8 semaines d’observation qui ont suivi la deuxième injection de SUBLOCADE.

Dans l’étude 13-0001, NCT02357901, l’efficacité de SUBLOCADE pour le traitement du trouble de l’utilisation des opioïdes a été évaluée dans un essai multicentrique de phase 3, de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, chez des patients demandeurs de traitement qui répondaient aux critères DSM-5 du trouble de l’utilisation des opioïdes modéré ou sévère. Les patients ont été randomisés dans l’un des schémas posologiques suivants : 6 doses de 300 mg une fois par mois, 2 doses de 300 mg une fois par mois suivies de 4 doses de 100 mg une fois par mois, ou 6 injections SC de placebo une fois par mois. Toutes les doses ont été administrées par un médecin ou une personne désignée dûment qualifiée et ont été espacées de 28 ± 2 jours. En plus du médicament à l’étude, tous les sujets ont reçu un soutien psychosocial guidé par un manuel au moins une fois par semaine (Individual Drug Counseling = IDC). Avant la première dose, le traitement a été initié avec SUBOXONE® (buprénorphine/naloxone) film sublingual (SUBOXONE SL Film) ; les doses ont été ajustées de 8/2 mg à 24/6 mg par jour sur une période de 7-14 jours. Les patients ont été randomisés entre l’injection de SUBLOCADE et le placebo après que l’état de manque et les symptômes de sevrage aient été cliniquement contrôlés. Après la randomisation, l’administration d’une dose supplémentaire de SUBOXONE SL Film n’était pas autorisée pendant l’étude. L’efficacité a été évaluée au cours des semaines 5 à 24 sur la base de dépistages hebdomadaires de drogues dans l’urine combinés à l’autodéclaration de la consommation d’opioïdes illicites. Une « période de grâce » a été appliquée pendant les semaines 1 à 4 pour permettre aux patients de se stabiliser dans le traitement. Pendant cette période, la consommation d’opioïdes, si elle a eu lieu, n’a pas été prise en compte dans l’analyse. Les échantillons de dépistage de drogues dans l’urine manquants et/ou les autodéclarations au cours des semaines 5 à 24 ont été comptés comme positifs pour les opioïdes illicites.

Un total de 504 patients ont été randomisés 4:4:1:1 . Sur la base de la fonction de distribution cumulative (CDF) du pourcentage d’échantillons d’urine négatifs pour les opioïdes illicites combinés à des autodéclarations négatives pour l’utilisation d’opioïdes illicites collectés de la semaine 5 à la semaine 24, quelle que soit la dose, SUBLOCADE était supérieur au groupe placebo avec une signification statistique. La proportion de patients atteignant le succès du traitement (défini comme les patients avec des semaines sans opioïdes ≥80%) était statistiquement significativement plus élevée dans les deux groupes recevant SUBLOCADE par rapport au groupe placebo (28,4% , 29,1% , 2% ).

Les effets secondaires les plus fréquents du traitement par Sublocade incluent la constipation, les nausées, les vomissements, les maux de tête, la somnolence, la douleur au site d’injection, le prurit au site d’injection et les anomalies des tests de la fonction hépatique. La sécurité et l’efficacité de Sublocade n’ont pas été établies chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 17 ans. Les études cliniques de Sublocade n’ont pas inclus de participants âgés de plus de 65 ans. Sublocade comporte un avertissement encadré qui inclut les risques d’auto-administration par voie intraveineuse. Si le produit était administré par voie intraveineuse plutôt que sous-cutanée, la masse solide pourrait provoquer une occlusion, des lésions tissulaires ou une embolie, ce qui peut entraîner la mort. Sublocade doit être prescrit et délivré dans le cadre d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS) afin de garantir que le produit ne soit pas distribué directement aux patients. Sublocade sera fourni aux professionnels de la santé dans le cadre d’un programme restreint, administré uniquement par des professionnels de la santé dans un établissement de soins de santé. Les établissements de soins de santé et les pharmacies qui délivrent Sublocade devront remplir un formulaire d’inscription attestant qu’ils ont mis en place des procédures pour garantir que Sublocade est délivré uniquement aux professionnels de la santé et non directement aux patients.

La FDA exige des études post-commercialisation pour évaluer quels patients bénéficieraient d’un schéma posologique plus élevé, pour déterminer si Sublocade peut être initié en toute sécurité sans période de stabilisation de la dose de buprénorphine sublinguale, d’évaluer la faisabilité de l’administration de Sublocade à un intervalle inter-dose plus long qu’une fois par mois et de déterminer un processus de transition des patients présentant une stabilité à long terme sur une dose de buprénorphine transmuqueuse vers une dose mensuelle de Sublocade sans l’utilisation d’une dose plus élevée pendant les deux premiers mois de traitement (dose de charge).

Rosenthal (2019) a déclaré que les formulations de buprénorphine à libération prolongée pour le traitement du TUD offrent des avantages significatifs par rapport aux voies d’administration sublinguale et buccale traditionnelles. Les avantages comparatifs pour le traitement des patients individuels comprennent une pharmacocinétique plus cohérente et une gamme prévisible de niveaux plasmatiques ; une exposition prolongée au traitement à l’état d’équilibre, avec une diminution du risque de rechute et de surdose d’opioïdes ; l’élimination du contrôle direct du patient qui réduit la non-adhésion ; et un intervalle plus large sur lequel la poursuite du traitement peut être pontée en toute sécurité. Les avantages au niveau de la population comprennent la réduction du risque de détournement et d’exposition et d’empoisonnement accidentels ; de plus, comme le traitement à la buprénorphine réduit la mortalité toutes causes confondues et par surdose, l’amélioration de la durée d’exposition au traitement à la buprénorphine peut réduire les transitions de l’utilisation d’analgésiques sur ordonnance à l’utilisation d’opioïdes illicites.

Chappuy et ses collègues (2020) ont noté que la buprénorphine et la méthadone sont les 2 principaux traitements agonistes opioïdes approuvés pour le TUT. La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes mu, qui était simplement disponible sous forme sublinguale jusqu’à présent. En pratique, l’utilisation de la buprénorphine est plus douce que celle de la méthadone, et elle induit des risques d’overdose réduits. Cependant, la buprénorphine sublinguale expose également à des risques (par exemple, le sevrage, le mésusage) et à des contraintes (par exemple, la prise quotidienne). Trois nouvelles formulations galéniques de buprénorphine à libération prolongée (PRB) sont en cours de commercialisation et devraient permettre d’améliorer le confort et la sécurité des patients. Ces chercheurs ont décrit les principales caractéristiques techniques, les données de sécurité et d’efficacité de ces PRB, ainsi que les attentes et préoccupations des patients et des professionnels, en utilisant les données de la littérature scientifique et les textes réglementaires. Les PRB se composent d’un implant sous-cutané et de deux dépôts injectables sous-cutanés. Sixmo/Probuphine est un implant d’une durée de 6 mois qui doit être placé et retiré chirurgicalement. Il est approuvé pour les sujets précédemment traités avec une dose quotidienne maximale de 8 mg de buprénorphine sublinguale, et ne peut être utilisé que pendant 2 périodes successives de 6 mois avant que le sujet ne doive repasser à la forme sublinguale. Sublocade est une formulation dépôt d’une durée d’un mois qui est indiquée dans le passage à la buprénorphine sublinguale, et qui ne propose que 2 schémas posologiques, à savoir 100 mg et 300 mg par mois. Buvidal/Brixadi est une formulation en dépôt d’une durée d’une semaine ou d’un mois, avec des dosages multiples, qui peut être utilisée en initiation ou lors du passage des formulations sublinguales. Si les usagers d’opiacés ont fait part de certaines inquiétudes quant à un risque d’utilisation coercitive des formes de buprénorphine à action prolongée, les usagers comme les professionnels ont jugé que ces nouvelles spécialités pouvaient être particulièrement appréciées chez les patients stabilisés gênés par la prise quotidienne des traitements, ou dans des situations spécifiques à risque d’abandon du traitement (par exemple, après une sortie d’hôpital ou de prison).

La politique ci-dessus est basée sur les références suivantes :