Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, cod ATC: N03AX22
Mecanism de acțiune
Perampanel este un antagonist selectiv și necompetitiv, primul din clasa sa, al receptorului ionotrop al acidului ionotrop α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionic (AMPA) glutamat de pe neuronii postsinaptici. Glutamatul este principalul neurotransmițător excitator din sistemul nervos central și este implicat într-o serie de tulburări neurologice cauzate de supraexcitația neuronală. Se consideră că activarea receptorilor AMPA de către glutamat este responsabilă de cea mai mare parte a transmisiei sinaptice excitatorii rapide din creier. În studiile in vitro, perampanelul nu a concurat cu AMPA pentru legarea la receptorul AMPA, dar legarea perampanelului a fost deplasată de antagoniști necompetitivi ai receptorilor AMPA, ceea ce indică faptul că perampanelul este un antagonist necompetitiv al receptorilor AMPA. In vitro, perampanelul a inhibat creșterea calciului intracelular indusă de AMPA (dar nu indusă de NMDA). In vivo, perampanelul a prelungit semnificativ latența crizelor într-un model de crize induse de AMPA.
Mecanismul precis prin care perampanelul își exercită efectele antiepileptice la om rămâne să fie pe deplin elucidat.
Efecte farmacodinamice
S-a efectuat o analiză farmacocinetică-farmacodinamică (eficacitate) pe baza datelor reunite din cele 3 studii de eficacitate pentru crizele cu debut parțial. În plus, s-a efectuat o analiză farmacocinetică-farmacodinamică (eficacitate) în cadrul unui studiu de eficacitate pentru crizele tonico-clonice generalizate primare. În ambele analize, expunerea la perampanel este corelată cu reducerea frecvenței convulsiilor.
Performanța psihomotorie
Dozele unice și multiple de 8 mg și 12 mg au afectat performanța psihomotorie la voluntarii sănătoși într-o manieră legată de doză. Efectele perampanelului asupra sarcinilor complexe, cum ar fi capacitatea de a conduce vehicule, au fost aditive sau supraadditive față de efectele de afectare ale alcoolului. Testele de testare a performanțelor psihomotorii au revenit la valorile inițiale în termen de 2 săptămâni de la încetarea administrării perampanelului.
Funcția cognitivă
Într-un studiu efectuat pe voluntari sănătoși pentru a evalua efectele perampanelului asupra vigilenței și memoriei utilizând o baterie standard de evaluări, nu s-au constatat efecte ale perampanelului în urma administrării unor doze unice și multiple de perampanel de până la 12 mg/zi.
Într-un studiu controlat cu placebo efectuat la pacienți adolescenți, pentru perampanel nu au fost observate modificări semnificative ale cogniției în raport cu placebo, măsurate prin scorul global de cogniție al sistemului Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score. În extensia cu etichetă deschisă, nu au fost observate modificări semnificative ale scorului global al sistemului CDR după 52 de săptămâni de tratament cu perampanel (vezi pct. 5.1 Populația pediatrică).
Într-un studiu necontrolat cu etichetă deschisă efectuat la pacienți pediatrici, nu au fost observate modificări importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește cogniția în raport cu valorile inițiale, măsurate prin ABNAS, în urma tratamentului adjuvant cu perampanel (vezi pct. 5.1.1).1 Populația pediatrică).
Atenție și stare de spirit
Nivelurile de alertă (excitare) au scăzut în funcție de doză la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat perampanel de la 4 până la 12 mg/zi. Starea de spirit s-a deteriorat numai în urma administrării a 12 mg/zi; modificările dispoziției au fost mici și au reflectat o scădere generală a vigilenței. Dozele multiple de perampanel 12 mg/zi au potențat, de asemenea, efectele alcoolului asupra vigilenței și vigilenței și au crescut nivelurile de furie, confuzie și depresie, așa cum au fost evaluate cu ajutorul scalei de evaluare în 5 puncte Profile of Mood State.
Electrofiziologie cardiacă
Perampanel nu a prelungit intervalul QTc atunci când a fost administrat în doze zilnice de până la 12 mg/zi și nu a avut un efect legat de doză sau important din punct de vedere clinic asupra duratei QRS.
Eficacitatea și siguranța clinică
Convulsii cu debut parțial
Eficacitatea perampanelului în convulsiile cu debut parțial a fost stabilită în trei studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de 19 săptămâni, cu terapie adjuvantă, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți adulți și adolescenți. Pacienții au avut crize parțiale cu debut parțial cu sau fără generalizare secundară și nu au fost controlați în mod adecvat cu unul până la trei AED concomitente. În timpul unei perioade de referință de 6 săptămâni, pacienții trebuiau să aibă mai mult de cinci crize, fără ca perioada fără crize să depășească 25 de zile. În aceste trei studii, pacienții au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 21,06 ani. Între 85,3% și 89,1% dintre pacienți luau două până la trei MEA concomitent cu sau fără stimularea concomitentă a nervului vagal.
Două studii (studiile 304 și 305) au comparat dozele de perampanel 8 și 12 mg/zi cu placebo, iar cel de-al treilea studiu (studiul 306) a comparat dozele de perampanel 2, 4 și 8 mg/zi cu placebo. În toate cele trei studii, după o fază inițială de 6 săptămâni pentru a stabili frecvența inițială a crizelor înainte de randomizare, pacienții au fost randomizați și titrați la doza randomizată. În timpul fazei de titrare în toate cele trei studii, tratamentul a fost inițiat la 2 mg/zi și a fost crescut în creșteri săptămânale de 2 mg/zi până la doza țintă. Pacienții care se confruntau cu evenimente adverse intolerabile puteau rămâne la aceeași doză sau li se putea reduce doza până la doza tolerată anterior. În toate cele trei studii, faza de titrare a fost urmată de o fază de menținere care a durat 13 săptămâni, timp în care pacienții trebuiau să rămână cu o doză stabilă de perampanel.
Ratele de răspuns cumulate de 50% au fost: placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% și 12 mg 35%. Un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra reducerii frecvenței crizelor în 28 de zile (de la faza inițială la faza de tratament), comparativ cu grupul placebo, a fost observat cu tratamentul cu perampanel în doze de 4 mg/zi (Studiul 306), 8 mg/zi (Studiile 304, 305 și 306) și 12 mg/zi (Studiile 304 și 305). Ratele de răspuns de 50% în grupurile de 4 mg, 8 mg și 12 mg au fost de 23,0%, 31,5% și, respectiv, 30,0% în asociere cu medicamente antiepileptice inductoare de enzime și au fost de 33,3%, 46,5% și 50,0% atunci când perampanel a fost administrat în asociere cu medicamente antiepileptice neinduse de enzime. Aceste studii arată că administrarea o dată pe zi a perampanelului în doze de la 4 mg până la 12 mg a fost semnificativ mai eficientă decât placebo ca tratament adjuvant la această populație.
Datele din studiile controlate cu placebo demonstrează că se observă o îmbunătățire a controlului convulsiilor cu o doză de perampanel de 4 mg o dată pe zi, iar acest beneficiu este sporit pe măsură ce doza este crescută la 8 mg/zi. Nu s-a observat niciun beneficiu de eficacitate la doza de 12 mg comparativ cu doza de 8 mg în populația totală. Beneficiul la doza de 12 mg a fost observat la unii pacienți care tolerează doza de 8 mg și atunci când răspunsul clinic la această doză a fost insuficient. O reducere semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenței convulsiilor în raport cu placebo a fost obținută încă din a doua săptămână de administrare, atunci când pacienții au ajuns la o doză zilnică de 4 mg.
1,7 până la 5,8% dintre pacienții tratați cu perampanel în studiile clinice nu au mai avut convulsii în timpul perioadei de întreținere de 3 luni, comparativ cu 0%-1.0% la placebo
Studiu de extensie cu etichetă deschisă
Noizeci și șapte la sută dintre pacienții care au finalizat studiile randomizate la pacienții cu crize parțiale au fost înrolați în studiul de extensie cu etichetă deschisă (n = 1186). Pacienții din studiul randomizat au fost convertiți la perampanel timp de 16 săptămâni, urmat de o perioadă de întreținere pe termen lung (≥ 1 an). Doza medie zilnică medie a fost de 10,05 mg.
Crize tonico-clonice generalizate primare
Perampanel ca terapie adjuvantă la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste cu epilepsie generalizată idiopatică care prezintă crize tonico-clonice generalizate primare a fost stabilit într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (studiul 332). Pacienții eligibili care primeau o doză stabilă de 1 până la 3 AED și care se confruntau cu cel puțin 3 crize tonico-clonice generalizate primare în timpul perioadei de referință de 8 săptămâni au fost randomizați fie la perampanel, fie la placebo. Populația a inclus 164 de pacienți (perampanel N = 82, placebo N = 82). Pacienții au fost titrați pe parcursul a patru săptămâni la o doză țintă de 8 mg pe zi sau la cea mai mare doză tolerată și au fost tratați timp de încă 13 săptămâni la ultimul nivel de doză atins la sfârșitul perioadei de titrare. Perioada totală de tratament a fost de 17 săptămâni. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe zi.
Rata de răspuns de 50% la crizele tonico-clonice generalizate primare în timpul perioadei de menținere a fost semnificativ mai mare în grupul cu perampanel (58,0%) decât în grupul cu placebo (35,8%), P = 0,0059. Rata de răspuns de 50% a fost de 22,2% în combinație cu medicamente antiepileptice inductoare de enzime și a fost de 69,4% atunci când perampanel a fost administrat în combinație cu medicamente antiepileptice neinduse de enzime. Numărul de pacienți cu perampanel care au luat medicamente antiepileptice inductoare enzimatice a fost mic (n = 9). Modificarea procentuală mediană a frecvenței crizelor tonico-clonice generalizate primare la 28 de zile în timpul Perioadei de titrare și al Perioadei de menținere (combinate) în raport cu perioada de prerandomizare a fost mai mare cu perampanel (-76,5%) decât cu placebo (-38,4%), P < 0,0001. În timpul perioadei de menținere de 3 luni, 30,9% (25/81) dintre pacienții cărora li s-a administrat perampanel în cadrul studiilor clinice au devenit liberi de crize PGTC, comparativ cu 12,3% (10/81) care au primit placebo.
Alte subtipuri de crize generalizate idiopatice
Eficacitatea și siguranța perampanelului la pacienții cu crize mioclonice nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt insuficiente pentru a se ajunge la concluzii.
Eficacitatea perampanelului în tratamentul convulsiilor de absență nu a fost demonstrată.
În studiul 332, la pacienții cu convulsii PGTC care prezentau și convulsii mioclonice concomitente, absența crizelor a fost obținută la 16,7% (4/24) la perampanel, comparativ cu 13,0% (3/23) la cei care au primit placebo. La pacienții cu crize de absență concomitente, libertatea de crize a fost obținută la 22,2% (6/27) la perampanel comparativ cu 12,1% (4/33) la cei cu placebo. Libertatea de la toate crizele a fost obținută la 23,5% (19/81) dintre pacienții tratați cu perampanel comparativ cu 4,9% (4/81) dintre pacienții tratați cu placebo.
Faza de extensie cu etichetă deschisă
Din cei 140 de pacienți care au finalizat Studiul 332, 114 pacienți (81,4%) au intrat în faza de extensie. Pacienții din studiul randomizat au fost convertiți la perampanel timp de 6 săptămâni, urmat de o perioadă de întreținere pe termen lung (≥ 1 an). În faza de prelungire, 73,7% (84/114) dintre pacienți au avut o doză zilnică modală de perampanel mai mare de 4 până la 8 mg/zi și 16,7% (19/114) au avut o doză zilnică modală mai mare de 8 până la 12 mg/zi. O scădere a frecvenței crizelor PGTC de cel puțin 50% a fost observată la 65,9% (29/44) dintre pacienți după 1 an de tratament în timpul fazei de extensie (în raport cu frecvența crizelor inițiale de dinainte de perampanel). Aceste date au fost în concordanță cu cele pentru modificarea procentuală a frecvenței crizelor și au arătat că rata de răspuns la PGTC de 50% a fost în general stabilă în timp, de la aproximativ săptămâna 26 până la sfârșitul anului 2. Rezultate similare au fost observate atunci când au fost evaluate în timp toate crizele și crizele de absență vs. crizele mioclonice.
Conversia la monoterapie
Într-un studiu retrospectiv al practicii clinice, 51 de pacienți cu epilepsie care au primit perampanel ca tratament adjuvant s-au convertit la monoterapie cu perampanel. Majoritatea acestor pacienți aveau un istoric de crize cu debut parțial. Dintre aceștia, 14 pacienți (27%) au revenit la tratamentul adjuvant în lunile următoare. Treizeci și patru (34) de pacienți au fost urmăriți timp de cel puțin 6 luni și, dintre aceștia, 24 de pacienți (71%) au rămas sub monoterapie cu perampanel timp de cel puțin 6 luni. Zece (10) pacienți au fost urmăriți timp de cel puțin 18 luni și, dintre aceștia, 3 pacienți (30%) au rămas sub monoterapie cu perampanel timp de cel puțin 18 luni.
Populația pediatrică
Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Fycompa la unul sau mai multe subgrupuri ale populației pediatrice în epilepsiile rezistente la tratament (sindroame epileptice legate de localizare și legate de vârstă) (vezi secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la adolescenți și pediatrie).
Cele trei studii pivotale de fază 3 dublu-orb controlate cu placebo au inclus 143 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani. Rezultatele la acești adolescenți au fost similare cu cele observate la populația adultă.
Studiul 332 a inclus 22 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 18 ani. Rezultatele la acești adolescenți au fost similare cu cele observate la populația adultă.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 19 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o fază de prelungire cu etichetă deschisă (Studiul 235) a fost efectuat pentru a evalua efectele pe termen scurt asupra cogniției ale Fycompa (intervalul dozei țintă de 8 până la 12 mg o dată pe zi) ca tratament adjuvant la 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) pacienți adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani, cu crize parțiale cu debut inadecvat controlate. Funcția cognitivă a fost evaluată prin intermediul Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score, care este un scor compozit derivat din 5 domenii care testează Puterea atenției, Continuitatea atenției, Calitatea memoriei secundare episodice, Calitatea memoriei de lucru și Viteza memoriei. Schimbarea medie (SD) de la valoarea inițială până la sfârșitul tratamentului dublu-orb (19 săptămâni) în CDR System Global Cognition t-Score a fost de 1,1 (7,14) în grupul placebo și (minus) -1,0 (8,86) în grupul perampanel, cu diferența dintre grupurile de tratament în mediile LS (IC 95%) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între grupurile de tratament (p = 0,145). CDR System Global Cognition t-Scores pentru placebo și perampanel au fost de 41,2 (10,7) și, respectiv, 40,8 (13,0), la momentul inițial. Pentru pacienții cu perampanel din cadrul extensiei cu etichetă deschisă (n = 112), modificarea medie (SD) de la valoarea inițială până la sfârșitul tratamentului cu etichetă deschisă (52 de săptămâni) în CDR System Global Cognition t-Score a fost (minus) -1,0 (9,91). Acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic (p = 0,96). După până la 52 de săptămâni de tratament cu perampanel (n = 114), nu s-a observat niciun efect asupra creșterii osoase. După până la 104 săptămâni de tratament (n = 114) nu au fost observate efecte asupra greutății, înălțimii și dezvoltării sexuale.
Un studiu deschis, necontrolat (Studiul 311) a fost efectuat pentru a evalua relația expunere-eficacitate a perampanelului ca tratament adjuvant la 180 de pacienți pediatrici (cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani) cu crize parțiale cu debut inadecvat controlate sau crize tonico-clonice generalizate primare. Pacienții au fost titrați pe parcursul a 11 săptămâni până la o doză țintă de 8 mg/zi sau doza maximă tolerată (fără a depăși 12 mg/zi) pentru pacienții care nu iau concomitent medicamente antiepileptice care induc CYP3A (carbamazepină, oxcarbazepină, eslicarbazepină și fenitoină) sau 12 mg/zi sau doza maximă tolerată (fără a depăși 16 mg/zi) pentru pacienții care iau concomitent un medicament antiepileptic care induce CYP3A. Doza de perampanel obținută la finalul titrării a fost menținută timp de 12 săptămâni (pentru un total de 23 de săptămâni de expunere) la finalizarea studiului de bază. Pacienții care au intrat în faza de prelungire au fost tratați timp de încă 29 de săptămâni, pentru o durată totală de expunere de 52 de săptămâni.
La pacienții cu crize cu debut parțial (n = 148 de pacienți), modificarea mediană a frecvenței crizelor la 28 de zile, rata de răspuns de 50% sau mai mare și rata fără crize după 23 de săptămâni de tratament cu perampanel au fost de -40,1%, 46,6% (n = 69/148) și, respectiv, 11,5% (n = 17/148), pentru totalul crizelor cu debut parțial. Efectele tratamentului asupra reducerii mediane a frecvenței crizelor (Săptămânile 40-52: n = 108 pacienți, -69,4%), a ratei de răspuns de 50% (Săptămânile 40-52: 62,0%, n = 67/108) și a ratei fără crize (Săptămânile 40-52: 13,0%, n = 14/108) s-au menținut după 52 de săptămâni de tratament cu perampanel.
Într-un subgrup de pacienți cu crize cu debut parțial și crize generalizate secundar (n = 54 de pacienți), valorile corespunzătoare au fost de -58,7%, 64,8% (n = 35/54) și, respectiv, 18,5% (n = 10/54), pentru crizele tonico-clonice generalizate secundar. Efectele tratamentului asupra reducerii mediane a frecvenței crizelor (Săptămânile 40-52: n = 41 de pacienți, -73,8%), a ratei de răspuns de 50% (Săptămânile 40-52: 80,5%, n = 33/41) și a ratei fără crize (Săptămânile 40-52: 24,4%, n = 10/41) s-au menținut după 52 de săptămâni de tratament cu perampanel.
La pacienții cu crize tonico-clonice generalizate primare (n = 22 pacienți, cu 19 pacienți cu vârsta de 7-<12 ani și 3 pacienți cu vârsta de 4-<7 ani), modificarea mediană a frecvenței crizelor la 28 de zile, rata de răspuns de 50% sau mai mare și rata fără crize au fost de -69,2%, 63,6% (n = 14/22) și, respectiv, 54,5% (n = 12/22). Efectele tratamentului asupra reducerii mediane a frecvenței crizelor (Săptămânile 40-52: n = 13 pacienți, -100,0%), a ratei de răspuns de 50% (Săptămânile 40-52: 61,5%, n = 8/13) și a ratei fără crize (Săptămânile 40-52: 38,5%, n = 5/13) s-au menținut după 52 de săptămâni de tratament cu perampanel. Aceste rezultate trebuie luate în considerare cu prudență, deoarece numărul de pacienți este foarte mic.
Rezultate similare au fost obținute la un subset de pacienți cu crize tonico-clonice generalizate primare de epilepsie generalizată idiopatică (IGE) (n = 19 pacienți, cu 17 pacienți cu vârsta de 7-<12 ani și 2 pacienți cu vârsta de 4-<7 ani; valorile corespunzătoare au fost -56,5%, 63,2% (n = 12/19) și, respectiv, 52,6% (n = 10/19). Efectele tratamentului asupra reducerii mediane a frecvenței crizelor (Săptămânile 40-52: n = 11 pacienți, -100,0%), a ratei de răspuns de 50% (Săptămânile 40-52: 54,5%, n = 6/11) și a ratei fără crize (Săptămânile 40-52: 36,4%, n = 4/11) s-au menținut după 52 de săptămâni de tratament cu perampanel. Aceste rezultate trebuie considerate cu prudență, deoarece numărul de pacienți este foarte mic.
.