Kiterjedt kutatások írták le az egyes depressziós tüneteket; az egyes tünetek jelentőségét azonban korábban nem vizsgálták szisztematikusan. Itt leírjuk, hogy a specifikus tünetekre való odafigyelés hogyan vezetett felismerésekhez a biomarkerek, az antidepresszánsok hatékonysága, a depresszió kockázati tényezői, a károsodott pszichológiai működés és az egyes depressziós tünetek közötti oksági hatások kutatásában.
Tünetspecifikusság a biomarkerek kutatásában
A rendkívüli kutatási ráfordítások és a nagy genom-szerte végzett társulási vizsgálatok ellenére nem sikerült azonosítani a depresszió patognomonikus biológiai markereit. Ez nagy csalódást okozott. 1980-ban a DSM-III preambuluma azt jósolta, hogy a DSM-IV megjelenéséig a legtöbb diagnózissal összefüggő biomarkereket fognak azonosítani. 35 évvel és két DSM-verzióval később, és néhány neurológiai rendellenességet leszámítva, a mentális zavarok egyetlen biológiai tesztje sem állt készen a DSM-5 kritériumkészletébe való felvételre, és egyetlen pszichiátriai diagnózist sem lehet laboratóriumi vagy képalkotó biomarkerekkel validálni.
A depresszió kutatásában az eredmények kifejezetten kiábrándítóak. Egy nemrégiben 34 549 alanyon végzett nagy genom-széles körű asszociációs vizsgálatban egyetlen lókusz sem ért el genom-széles körű szignifikanciát . Ez összhangban van számos más nagy genetikai vizsgálattal, amelyek nem azonosítottak semmilyen megerősített összefüggést az MDD-vel kapcsolatban . Az antidepresszánsválaszt gyakori genetikai variánsok alapján előrejelző vizsgálatok hasonlóan kiábrándító eredményekre vezettek .
A specifikus tünetek elemzése lehetőséget kínál olyan biológiai tényezők vizsgálatára, amelyek kapcsolatban állhatnak specifikus szindrómákkal. Jang és munkatársai kimutatták, hogy 14 depressziós tünet különbözik egymástól az örökölhetőség mértékében (h2 tartomány, 0-35%). Az olyan szomatikus tünetek, mint az étvágytalanság és a libidóvesztés, valamint az olyan kognitív tünetek, mint a bűntudat vagy a reménytelenség (amelyek valószínűleg öröklődő személyiségjegyeket tükröznek), magasabb öröklődési együtthatót mutattak, mint más tünetek, például a negatív affektus vagy a könnyezés. Egy másik vizsgálat a tünetek és a specifikus genetikai polimorfizmusok differenciált összefüggéseit mutatta ki; például a HRSD által értékelt “középső álmatlanság” tünet korrelált a TPH1 első haplotípusblokkjának GGCCGGGC haplotípusával. Ezenkívül egy nemrégiben készült, 7500 ikerpárt vizsgáló jelentés három olyan genetikai tényezőt azonosított, amelyek kifejezett differenciált összefüggést mutattak az MDD specifikus tüneteivel ; a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy “az MD DSM-IV szindróma nem a genetikai felelősség egyetlen dimenzióját tükrözi” (599. o.). Guintivano és Brown több független mintát elemeztek élő alanyok post mortem agyából és vérmintáiból, hogy dokumentálják, hogy az egyik legjelentősebb specifikus tünet, az öngyilkos viselkedés variációjának 80%-a magyarázható azzal, hogy az SKA2 gén polimorfizmusai hogyan hatnak kölcsön a szorongással és a stresszel.
A génektől és a génexpressziótól a hormonok felé haladva az utóbbi években jelentős figyelmet kapott az a hipotézis, hogy a depressziót gyulladás is okozhatja . A bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a depresszióval diagnosztizált egyének kevesebb mint fele mutat emelkedett gyulladásos markereket , és a citokinek emelkedett szintje nem magasan érzékeny és nem specifikus az MDD-re . Továbbá a szomatikus tünetek, mint az alvászavarok, az étvágynövekedés és a súlygyarapodás emelkedettnek tűnnek a gyulladással összefüggésben , ami a tünetspecifikusságra utal. Egy nemrégiben megjelent áttekintés elismeri az MDD csoporton belüli változékonyságát a gyulladás és a depresszió kutatásának fő korlátjaként , és azt javasolja, hogy a különböző endofenotípusok jövőbeli elemzései előbbre vihetik a területet.
Összefoglalva, az egyes depressziós tünetek biológiai korrelátumaikban különböznek egymástól. Ez kiemeli a depresszió heterogén jellegét, ami viszont magyarázatot adhat arra, hogy a depresszió diagnózisának biomarkerekkel való validálása terén nem történt előrelépés. A tünetösszeg-pontszámok és a genetikai markerek közötti összefüggések elemzése csak az összes tünet közös genetikai varianciáját ragadhatja meg, ami alacsony lehet. A tünetalapú megközelítés olyan lehetőségeket kínál a jövőbeli kutatások számára, amelyek potenciális részleges magyarázatot adhatnak a “hiányzó örökölhetőség rejtélyére” – arra a rejtélyre, hogy a specifikus genetikai markerek a varianciának csak kis hányadát magyarázzák még olyan mentális zavarok esetében is, amelyek nagymértékben öröklődnek. A specifikus markerek a diagnosztikai kategóriáktól függetlenül jobban korrelálhatnak a specifikus tünetekkel – a gének nem olvassák a DSM-et . A Myung és munkatársai által végzetthez hasonló, a szindróma-polimorfizmus asszociációk helyett a tünet-polimorfizmus asszociációkat vizsgáló tanulmányok tanulságosnak bizonyulhatnak.
Az antidepresszánsok hatása a specifikus tünetekre
A klinikai vizsgálatok több nagy metaanalízise kimutatta, hogy az antidepresszánsok a vizsgálatok kevesebb mint felében felülmúlják a placebót, és hogy klinikailag releváns javulás csak a súlyosan depressziós betegek kisebb részénél dokumentálható . A nehézség részben abból adódhat, hogy az antidepresszánsok hatékonyságának összpontszámok alapján történő mérése elrejti a specifikus tünetekre gyakorolt fontos hatásokat. Az antidepresszánsoknak az egyes depressziós tünetekre gyakorolt hatásáról kevés kutatást végeztek, szemben a specifikus mellékhatásokról szóló szakirodalom hegyével.
A klinikai vizsgálatokban mind a triciklikus antidepresszánsok, mind a szelektív szerotonin visszavétel gátlók esetében a jelentős mellékhatások előfordulási aránya elérte a 27%-ot , és a gyakori mellékhatások közé tartozik az álmatlanság, hipersomnia, idegesség, szorongás, izgatottság, remegés, nyugtalanság, fáradtság, álmosság, súlygyarapodás vagy súlyvesztés, fokozott vagy csökkent étvágy, magas vérnyomás, szexuális diszfunkció, szájszárazság, székrekedés, homályos látás és izzadás (1. táblázat). A mellékhatások gyógyszerenként eltérőek, és egyes gyógyszereknek bizonyos területeken jóindulatúbb hatásai vannak. Például bizonyos atipikus antidepresszánsok jobb szexuális mellékhatásprofillal rendelkeznek , és a bupropionnal és nortriptilinnel kezelt egyéneknél csökkent a súlygyarapodás aránya .
Furcsa módon a betegek által bejelentett gyakori mellékhatások közül néhány éppen azok a tünetek, amelyeket a depresszió mérésére használnak (1. táblázat). Ez azt jelenti, hogy a depresszió csökkenésének köszönhető összegpontszám-csökkenéseket a gyógyszer mellékhatásai által okozott összegpontszám-emelkedések leplezik. Ráadásul a klinikai vizsgálatokban leggyakrabban használt eszköz a HRSD, amely más depresszióskálákkal, például a BDI-vel összehasonlítva bővelkedik olyan szomatikus tünetekben, amelyek hasonlítanak az antidepresszáns kezelés okozta mellékhatásprofilra .
A bizonyos tünetek jelenlétét a kezelésre adott válasz előrejelzésére használták. Az alvásproblémák például csökkentik a depresszió kezelésének hatékonyságát ; a tartós álmatlanságban szenvedő betegek több mint kétszer nagyobb valószínűséggel maradnak depressziósak , és az álmatlanság a depressziós tünetek sikeres megoldása ellenére krónikussá válhat . Más tünetek is mérséklik a kezelés hatékonyságát: a szorongásos tünetek csökkentik a depresszió remissziós arányát, a sikeres szorongásos kezelés meghosszabbítja a depresszió remisszióját , és az érdeklődés elvesztése, a csökkent aktivitás és a döntésképtelenség rosszabb antidepresszáns választ jelez előre .
Az antidepresszáns mellékhatások és a depressziós tünetek átfedése kényszerítő okot szolgáltat az olyan tünetek, mint a súlyproblémák, alvási problémák vagy szexuális diszfunkció külön elemzésére az összegpontszámoktól. Annak részletes elemzése, hogy a különböző antidepresszánsok hogyan befolyásolják az egyes tüneteket, javíthatja az antidepresszánsok hatékonyságának meghatározására vonatkozó képességeinket.
Rizikófaktorok heterogenitása
A depresszióval kapcsolatban azonosított kockázati tényezők közé tartoznak a korábbi depressziós epizódok , a demográfiai változók, mint az életkor és a nem , és a személyiségjegyek, mint a neuroticizmus . A statisztikai modellek ezeket és más kockázati tényezőket használnak a depresszió jelenlétének vagy hiányának előrejelzésére.
A kockázati tényezők azonban különböznek a különböző tünetek esetében, amint azt először Lux és Kendler mutatta ki , akik egy 1015 személyen végzett keresztmetszeti vizsgálatban 25 kockázati tényező összefüggéseit elemezték 9 különböző tünettel. A kockázati tényezők hatása jelentősen különbözött a különböző tünetek esetében, amit a szerzők nehezen összeegyeztethetőnek találtak a tünetek összegzésének általános gyakorlatával. Egy másik nagy prospektív vizsgálatban az orvosi rezidenseknél a depresszió kockázati tényezői erős differenciált hatást mutattak a depressziós tünetek időbeli változására . Az elemzések összegzett pontszámra való korlátozása azt sugallta, hogy a nőknél nagyobb a depresszió kialakulásának kockázata a rezidensség alatt, de az egyes tünetek elemzése azt mutatta, hogy a férfi rezidenseknél nagyobb valószínűséggel fordult elő stressz hatására az öngyilkossági gondolatok emelkedett szintje, míg a női vizsgálati résztvevők hajlamosabbak voltak az alvási, étvágy- és koncentrációs problémák, valamint a fáradtság növekedésére.
A kedvezőtlen életesemények a depresszió jól ismert kockázati tényezői , és úgy tűnik, hogy az egyének által egy életesemény után tapasztalt depressziós tünetek az esemény jellegétől függnek. Egy kísérleti vizsgálatban, valamint különböző keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatokban egyetemisták és felnőtt mintákon , az életesemények meghatározott típusai a depressziós tünetek eltérő mintáival társultak. Például egy romantikus szakítás után az egyének főként depressziós hangulatot és bűntudatot tapasztaltak, míg a krónikus stressz fáradtsággal és hipersomniával járt együtt .
Összességében a különböző depressziós tünetek kockázati tényezői jelentősen különböznek, és az összpontszámok elfedik ezeket a meglátásokat. Az egyes depressziós tünetek etiológiájának tanulmányozása lehetővé teheti a személyre szabott megelőzés kidolgozását, amely a konkrét problémákra és tünetekre összpontosít, mielőtt azok teljes depressziós epizóddá alakulnának át.
A MDD tünetei differenciáltan hatnak a működésre
A legtöbb depressziós egyén súlyos funkcionális károsodást szenved az élet különböző területein, például az otthoni életben, a munkahelyen vagy a családban . Károsodásuk gyakran hosszan tartó és megegyezik más krónikus egészségügyi állapotok, például a cukorbetegség vagy a pangásos szívelégtelenség okozta károsodással . Ezért nagy jelentőséggel bír az a kérdés, hogy az egyes depressziós tünetek differenciáltan károsítják-e a pszichoszociális működést.
Egy 3.703 depressziós járóbeteggel végzett vizsgálatban a DSM-5 kritériumtünetek jelentősen eltérnek a károsodással való kapcsolatukban . A szomorú hangulat a károsodott működés magyarázott varianciájának 20,9%-át magyarázta, de a hipersomnia csak 0,9%-kal járult hozzá. A tünetek hatásukban is különböztek a károsodás altartományai között. Például az érdeklődés elvesztése nagymértékben befolyásolta a szociális tevékenységeket, míg a fáradtság a legsúlyosabban az otthonvezetést. Az általános eredmények összhangban vannak egy korábbi vizsgálattal, amely a depresszió DSM-III kritériumtüneteinek a működésre gyakorolt eltérő hatását dokumentálta .
Míg ezek az eredmények más mintákon történő megismétlést igényelnek, további bizonyítékot nyújtanak a depressziós tünetek külön-külön történő figyelembevételének értékére. Nem minden tünet járul egyformán hozzá a súlyossági értékelésekhez, és két hasonló összegpontszámú egyén drámaian eltérő mértékű károsodást szenvedhet.
Tünetek közötti oksági összefüggések
A depresszió súlyosságának a tünetek összegpontszámai alapján történő mérése figyelmen kívül hagyja a depresszió egyénen belüli fejlődésére vonatkozó információk sokaságát, beleértve az egyes tünetek más tüneteket kiváltó erejét.
Az álmatlanság például pszichomotoros zavarokhoz , kognitív zavarokhoz , fáradtsághoz , rossz hangulathoz és öngyilkossági gondolatokhoz vagy tényleges öngyilkossághoz vezet – olyan tünetekhez, amelyek nagyon hasonlítanak a depresszió DSM tüneti kritériumaihoz (pszichomotoros problémák; fáradtság; csökkent gondolkodási vagy koncentrációs képesség vagy határozatlanság; öngyilkossági gondolatok). A laboratóriumi alváshiányos vizsgálatok metaanalízise dokumentálta e hatások erősségét: az alváshiányos alanyok 0,87 standard eltéréssel (SD) alacsonyabb teljesítményt nyújtottak a pszichomotoros feladatokban, mint a kontrollcsoport, 1,55 SD-vel alacsonyabbat a kognitív feladatokban, és 3,16 SD-vel alacsonyabb hangulatról számoltak be, mint a kontrollcsoport. Mindhárom intézkedés összevonásával az alváshiányos alanyok teljesítménye a csoportjukban az 50. percentilisben lévő alanyok teljesítménye megegyezett a kontrollcsoportban a 9. percentilisben lévő alanyokéval . Egy másik nemrégiben végzett metaanalízis kimutatta, hogy az alvászavarral küzdő pszichiátriai betegek körülbelül kétszer nagyobb valószínűséggel számolnak be öngyilkos viselkedésről, mint az alvászavar nélküli betegek, és ez a megállapítás különböző állapotokra általánosítható, beleértve az MDD-t, a poszttraumás stresszbetegséget (PTSD) és a skizofréniát .
A kilátástalanság negatív várakozásokat ír le a jövővel kapcsolatban . Bár nem része a DSM-5 MDD kritériumainak, fontos szerepet játszik a Beck által eredetileg leírt kognitív triádban , erősebben teljesít, mint néhány DSM tünet a depressziós és egészséges egyének megkülönböztetésében , és különböző skálákon értékelik. Számos tanulmány megerősítette a reménytelenség előrejelző szerepét az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkosság tekintetében . A hatások hosszú távúak: a reménytelenség 13 évre előre jelezte az öngyilkossági gondolatokat, kísérleteket és a tényleges öngyilkosságot egy nagy közösségi mintában , és az öngyilkosság előrejelzőjeként azonosították a pszichiátriai betegek körében, akiket akár 20 évig is követtek. A reménytelenség és az öngyilkosság összefüggése a depressziós egyénekről a más pszichiátriai betegségekben szenvedő betegekre is általánosítható, ami ismét kiemeli a tünetspecifikusságot, függetlenül az adott diagnózistól. A reménytelenség jobban előrejelzi az öngyilkosságot, mint a több depressziós tünetet értékelő leltár összegzett pontszáma , és közvetíti a rumináció hatását az öngyilkossági gondolatokra és más depressziós tünetekre gyermekek és egyetemisták körében. Serdülőknél a rumináció előre jelzi a depresszió, a bulimia és a kábítószerrel való visszaélés későbbi tüneteinek kialakulását, míg a depresszió és a bulimia tünetei viszont előre jelzik a rumináció növekedését . A tünetek összetett dinamikus hálózatokban kapcsolódnak egymáshoz, amelyek ördögi köröket alkothatnak, amelyek túlmutatnak bármely konkrét diagnózison, és ezt az elképzelést a tünetek közötti összetett kölcsönhatásokat bemutató, nemrégiben kifejlesztett önbevallási módszerek is alátámasztják .
A hónapokat vagy éveket átfogó longitudinális vizsgálatokkal ellentétben a tapasztalati mintavételi módszerek, amelyek lehetővé teszik nagyszámú időpont elemzését viszonylag rövid időintervallumban, következetesen kimutatták a depressziós tünetek rövid távú összefüggéseit (áttekintésért lásd ). Például egy 621 nőből álló mintában az alvás minősége előre jelezte a következő napra vonatkozó érzelmeket, míg a nappali érzelmek nem álltak kapcsolatban a későbbi éjszakai alvásminőséggel, ami az ok-okozati összefüggés egyértelmű irányát jelenti. Az ilyen csoportszintű elemzések kiegészítése longitudinális idiográfiai vizsgálatokkal valószínűleg fontos információkkal fog hozzájárulni. Bringmann és munkatársai dokumentálták a depressziós betegek közötti különbségeket abban, ahogyan érzelmeik az idő múlásával egymásra hatnak; például azt találták, hogy a rumináció autoregresszív együtthatója jelentősen változik a résztvevők között – a rumináció egy adott időpontban erősen előre jelezte a ruminációt a következő időpontban egyes egyéneknél, másoknál azonban nem. Egy másik tanulmány heterogenitást azonosított a depressziós tünetek és a fizikai aktivitás közötti ok-okozati összefüggés irányában . Összességében a hangok egyre nagyobb kórusa támogatja az egyének közötti különbségek tanulmányozását, ami utat nyithat a személyre szabottabb kezelési megközelítések kifejlesztése felé. A heterogenitás segíthet feloldani azokat az ellentmondásokat is, amelyek arra vonatkoznak, hogy egyes tünetek hogyan okoznak másokat. Az alvásmegvonásnak például gyors hangulatjavító hatása van egyes depressziós betegeknél , de más jelentések szerint az alvási nehézségek alacsony hangulatot okoznak .
A klinikai gyakorlatban széles körben elismert az az elképzelés, hogy a tünetek más tüneteket váltanak ki, befolyásolnak vagy fenntartanak. A kognitív terápia egyik fő célja, hogy megpróbálja megtörni a különböző MDD tünetek közötti ok-okozati kapcsolatokat, és az olyan megközelítések, mint a mindfulness-alapú kognitív terápia azt sugallják, hogy a rumináció megállítása megakadályozza, hogy az más depressziós tüneteket okozzon . Kim és Ahn kimutatta, hogy az ok-okozati központi depressziós tüneteket (sok más tünetet kiváltó tünetek) a klinikusok a depresszió tipikusabb tüneteinek ítélik, nagyobb pontossággal idézik fel, mint a perifériás tüneteket, és nagyobb valószínűséggel vezetnek MDD diagnózishoz. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a klinikusok a tünetek oksági hálózatáról sokkal kifinomultabb módon gondolkodnak, mint a DSM ateoretikus, a tüneteket számoló megközelítése.
Pszichometriai bizonyítékok
Az MDD heterogenitásának kezelésére gyakran alkalmaznak olyan pszichometriai technikákat, mint a faktorelemzés (tünetek csoportosítása) és a látens osztályelemzés (egyének csoportosítása). E módszerek részletesebb tárgyalása során két általános következtetést vonunk le, amelyek mindkettő az egyéni tünetek vizsgálatát támogatja .
Először is, az egyes depresszió altípusok esetében hatékony specifikus kezelési formák azonosítására irányuló kiterjedt erőfeszítések csalódást okoztak. A depresszió altípusainak számáról és természetéről kevés megállapodás született , és korlátozott sikerrel sikerült azonosítani az altípusok külső validálóit . Egy nemrégiben készült szisztematikus áttekintés, amely 34 faktor- és látens osztályelemzés eredményeit hasonlította össze, arra a következtetésre jutott, hogy ezek nem szolgáltattak bizonyítékot az MDD érvényes altípusaira , az egyes tünetek elemzését javasolva.
Második, a depresszió legtöbb értékelő skálája többtényezős, és nem egy mögöttes tényezőt mér . Az egyes tünetek azonban gyakran legalább mérsékelten korrelálnak egymással , és az első faktor – gyakran egy általános hangulati faktor vagy magasabb rendű faktor – lényegesen több varianciát magyaráz, mint a későbbi faktorok . Ez azt jelenti, hogy az összegpontszámok minden bizonnyal információt hordoznak egy adott személy általános pszichopatológiai terheléséről, de a közelítés meglehetősen durva lehet, és a tünetek összegzése figyelmen kívül hagyhat fontos információkat (például azért, mert az MDD tünetei differenciáltan károsítóak, és mert az összegpontszámok nem veszik figyelembe a tünetek kölcsönös kölcsönhatásait ).
A pszichometriai eszközök, például az item response theory (IRT) és a strukturális egyenletmodellezés (SEM) alkalmazása fontos betekintést nyújthat az egyéni tünetek szintjén, mivel lehetővé teszi a tünetek és a mögöttes dimenziók közötti pontos kapcsolatok vizsgálatát. Az ilyen kapcsolatok megértését segítő egyik példamódszer a differenciális elemműködés; egy ezt vizsgáló korábbi tanulmány kimutatta, hogy a különböző MDD kockázati tényezők, mint például a neuroticizmus vagy a kedvezőtlen életesemények, hatással vannak a konkrét depressziós tünetekre, ami azt jelenti, hogy a tünetek bizonyos kockázati tényezők felé “elfogultak” . A második gyakorlati alkalmazás a reziduális függőségek kutatása. Az IRT és SEM modellek egyik fő feltételezése, hogy a mögöttes látens változók teljes mértékben magyarázzák a manifeszt mutatók korrelációját. Ez ritkán van így , és különösen valószínűtlen az MDD kontextusában, látva, hogy a tünetek közvetlenül befolyásolják egymást . Az ilyen, a látens változók által el nem számolt reziduális függőségek figyelmen kívül hagyása azonban jelentősen torzíthatja a következtetéseket .
.