A gyógyszerek intranazális alkalmazása nem egyedi fogalom az egészségügyi rendszerben. Az ilyen módon adagolt gyógyszerek közé tartoznak a fentanil transzmucosális pasztillák, a szublingvális nitroglicerin és az intranazális DDAVP, és évek óta nagy klinikai sikerrel léteznek. Az intranazális (IN) gyógyszeradagolás viszonylag új terület a transzmukózális gyógyszeradagolás területén, de több okból is egyre népszerűbb az egészségügyben. Egyrészt az orrüreg sűrű érhálózattal rendelkezik, amely a nyálkahártyán könnyen átjutó gyógyszerek számára közvetlen utat biztosít a véráramba. Ez a közvetlen útvonal elkerüli az ilyen gyógyszerek gyomor-bélrendszeri pusztulását és a máj első passzív metabolizmusát, ami hatékonyan növeli biológiai hozzáférhetőségüket és költséghatékonyságukat, miközben csökkenti a hatáskezdet idejét. Az orrnak az agyhoz való közelsége a vér és az agy-gerincvelői folyadék közötti gyorsabb kiegyenlítődést és ezáltal gyorsabb hatást eredményez, mint a hagyományos útvonalakon. Végül, a felszívódás sebessége és a plazma csúcskoncentrációjáig eltelt idő hasonló az intravénás beadáshoz, és általában jobb, mint a szubkután vagy intramuszkuláris úton.
Az IN gyógyszerbevitel alkalmazása különösen érdekes a kórház előtti és a sürgősségi orvoslás területén is. A fent említett okok mellett az IN gyógyszerbeadás azért is kiváló technika, mert nem igényel steril technikát vagy invazív felszerelést, például intravénás katétert. Nem teszi ki a kezelőt a tűszúrás általi fertőzés kockázatának, különösen olyan környezetben, mint például egy mozgó mentőautó vagy egy kaotikus traumatológiai osztály. Azonnal és azonnal elérhető minden beteg számára, függetlenül attól, hogy megváltozott vagy harcias. Az IN gyógyszeradagolásnak van néhány hátránya is, amelyekkel a gyakorló orvosnak tisztában kell lennie. Az egyik, hogy korlátozott számú olyan gyógyszer van, amelyet az IN útvonalon vizsgáltak. Sok gyógyszer nem megfelelően koncentrált ahhoz, hogy intranazálisan elérje a kívánt hatást. Továbbá, az IN gyógyszer klinikai hatása nagymértékben függ a beteg orrnyálkahártyájának állapotától.
A fejezet hátralévő részében az IN gyógyszeradagolás gyorsan növekvő területével foglalkozunk, különös tekintettel az anatómiára és fiziológiára, a farmakokinetikára, az IN gyógyszeradagolás módszereire és az e módszerrel alkalmazott konkrét gyógyszerekre.
Anatómiai és élettani megfontolások
Hogy megértsük, miért olyan hatékony gyógyszerbeviteli módszer az IN gyógyszerbeadás, fontos, hogy értékeljük magának az orrnak a szerkezetét és működését. Az orr leginkább elsődleges funkciójáról ismert: a szaglásról. Részt vesz azonban a belélegzett levegő szűrésében, melegítésében és párásításában is. A levegő a nazális orrlyukakon vagy orrlyukakon keresztül jut be az orrba, és a turbináknak nevezett tekervényes üregeken halad át. A turbinák – ahogy a neve is sugallja – turbulens áramlást hoznak létre, amelyet a mögötte fekvő nedves orrlégzőnyálkahártyára kell elosztani. Ennek a nyálkahártyának a teljes felülete több mint 180 négyzetcentiméter, amelynek több mint 90 százalékát a nyálkahártya és az alatta lévő hám közötti folyadékáramlásban részt vevő, gazdagon vaszkularizált nyálkahártyának tekintik. Ennek a régiónak az érhálózata rendkívül sűrű; itt több ér található egy gramm szövetre vetítve, mint az agyban, a májban vagy akár az izomszövetben.
Bizonyított, hogy az orrüregen áthaladó és az orrnyálkahártyával érintkező molekulák nemcsak a véráramba, hanem közvetlenül az agy-gerincvelői folyadékba is felszívódnak (Westin et al.). A szaglónyálkahártya a cribriform lemez alatt helyezkedik el, és szaglósejteket tartalmaz, amelyek ezen a lemezen keresztül közvetlenül a koponyába nyúlnak. Az így felvett molekulák megkerülik a vér-agy gátat, és gyorsan kiegyenlítődnek az agy-gerincvelői folyadékkal. Ez a beadási útvonal széles körben “orr-agy” útvonalként ismert, és fontos következményekkel jár a centrális hatású gyógyszerek, például nyugtatók, antiepileptikumok és ópiátok beadása szempontjából.
A hatékonyságot befolyásoló farmakokinetikai tényezők
Az IN gyógyszeradagolás anatómiájának és fiziológiájának megértésén túlmenően számos általános elv szabályozza az intranazálisan beadott gyógyszerek farmakokinetikáját.
Az IN gyógyszeradagolás hasznosságát és hatékonyságát illetően számos fizikai megfontolás létezik. Az optimális hatás érdekében az IN-módszerrel beadott mennyiség kritikus; a túl kevés mennyiség potenciálisan hatástalan lesz, míg a túl sok mennyiség orrfolyást okoz. Nyilvánvaló, hogy minél nagyobb a nyálkahártya felülete, annál nagyobb a felszívódó gyógyszermennyiség. Az adag felezésével és mindkét orrlyukba egy-egy fél adag beadásával hatékonyan növelhető a felszívódási felület; az ideális gyógyszermennyiség az IN beadásához 0,25-0,3 ml orrlyukonként. Az IN beadásának optimális mechanikai eloszlása szintén kulcsfontosságú a hatékonyság szempontjából. Az orrcseppekkel, műanyag palackos porlasztókkal, porlasztópumpákkal és nyomástartó aeroszollal végzett kísérletek azt mutatják, hogy a porlasztópumpa a leghatékonyabb eszköz az IN gyógyszeradagolás állandó, elfogadható nyálkahártya-eloszlású biztosítására (Mygind és Vesterhauge). A porlasztás olyan oldható részecskékben készíti elő a gyógyszert, amelyek optimális méretűek az orrnyálkahártyán keresztüli felszívódáshoz (2-10 mikrométer); a túl nagy részecskék lerakódásokat képeznek az orrnyálkahártyán, míg a túl kicsi részecskék az orrüregen keresztül a tüdőbe jutnak.
Az IN beadásának hatékonyságát meghatározó anatómiai tényezők is döntő fontosságúak. Az orrnyálkahártya optimális állapota, beleértve a régió vérellátását, biztosítja a megfelelő felszívódást és eloszlást. A trauma, a műtét és az orrnyálkahártya kokain okozta pusztulása mind befolyásolja ezeket a paramétereket. Hasonlóképpen, a túlzott epistaxisban vagy túlzott nyálkatermelésben szenvedő betegek nehézségekbe ütköznek az IN-gyógyszerek megfelelő beadásával kapcsolatban.
Az IN hatékonyságát befolyásoló másik fontos tényező a biológiai hozzáférhetőség, vagyis a beadott gyógyszer azon hányada, amely eléri a célszövetet. A biológiai hozzáférhetőség számos tényezőtől függ, beleértve a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságait, például a molekulatömeget, a lipofilitást és a pKa-t, valamint a gyógyszer formuláját. Például az alacsony molekulatömegű lipofil gyógyszerek, amelyek töltés nélküliek a pH 7 közelében, könnyen átjutnak a sejtmembránokon (nyálkahártyákon, érhártyákon, vér-agy gáton), és elérik a véráramot és a közeli agyi gerincvelői folyadékot. Fontos azt is értékelni, hogy az IN-ben beadott gyógyszerek elkerülik az első áthaladásos metabolizmust, és nagyobb biohasznosulást biztosítanak, mintha szájon át adnák be őket.
Az IN-beadásra optimális készítmények a gyógyszerek szolubilizált formulái, a rendelkezésre álló legkoncentráltabb dózisokban. A gyakran alkalmazott IN-gyógyszereket tartalmazó összeállítás az interneten elérhető a http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm címen. Az ajánlott adagok a jelenlegi szakirodalmon, több kórház kezelési protokolljain és anekdotikus beszámolókon alapulnak. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy a gyógyszerek IN beadás útján történő alkalmazása off-label, és hogy az adagok betegenként és különböző klinikai forgatókönyvek esetén eltérőek lehetnek.
A gyógyszerek intranazális beadásának módszerei
Az IN gyógyszerbeadásnak többféle módszere van, némelyik nehezebb, mint a többi. Az optimális módszer az, amelyik kényelmes a beteg számára, amelyik maximalizálja a gyógyszer beadását és a gyógyszert beadó egészségügyi szolgáltató biztonságát.
A gyógyszerek orrnyálkahártyára történő beadásának legalapvetőbb módszere a szippantás. Ezt a módszert az illegális kábítószer-használók alkalmazzák, és a kábítószer vagy gyógyszer nagy koncentrációjú porformájának “felszippantását” jelenti az egyik orrlyukon keresztül, a gyógyszer ezt követő felszívódásával az orrnyálkahártyán keresztül. A gyógyszer beadásának ez a módszere kényelmetlen, és a beteg aktív és önkéntes részvételét igényli, és emiatt kevésbé kívánatos.
A gyógyszer IN beadásának másik módja a gyógyszer cseppentővel vagy fecskendővel történő, folyadék formájában történő befecskendezése az orrba. A vizsgálatok többnyire azt találták, hogy ez hatékony módja lehet a gyógyszer beadásának. Hátrányai közé tartozik azonban a nyálkahártya viszonylag kis felülete a felszívódáshoz, és a gyógyszer kifolyása a torok hátsó részébe. Ez a beadási módszer fekvő beteget igényel, aki engedelmes, és nem fújja ki azonnal az orrát a gyógyszer beadása után.
Az IN gyógyszer beadásának hatékonyabb technikája a porlasztott vagy permetezett beadás. A gyógyszert tartalmazó fecskendő vagy egységadagoló pumpa egy porlasztócsúcshoz van csatlakoztatva, amely a gyógyszert finom részecskékre permetezi, amint azok elhagyják a tartályt. Tanulmányok kimutatták, hogy a porlasztók optimalizálják a gyógyszer eloszlását az orrnyálkahártyán, és a gyógyszer biohasznosulásának általános növekedéséhez vezetnek. A porlasztó továbbá “felhasználóbarátabb” mind a beteg, mind az egészségügyi szolgáltató számára. A betegeknek nem kell bizonyos testhelyzetben lenniük, és a beadás ideje olyan gyors, hogy nincs szükség korlátozásokra. Mivel a gyógyszert finom köddé porlasztják, kisebb a valószínűsége, hogy a beteg kifújja az orrából, mielőtt az felszívódna. Ma már számos kereskedelmi forgalomban kapható eszköz létezik a gyógyszerek intranazális beadásra történő porlasztására, köztük az Accuspray Nasal AtomizerTM, a MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), az OptinoseTM és a ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Intranazális úton alkalmazott gyógyszerek
Az intranazálisan alkalmazható gyógyszereknek számos osztálya létezik, amelyek közül sok alkalmazható a kórház előtti és sürgősségi környezetben. Ezek a gyógyszerek közé tartoznak az epilepszia elleni szerek, az ópiát-analgetikumok és ópiát-antagonisták, a nyugtatók, a helyi érzéstelenítők, a hipoglikémia kezelésére szolgáló glükagon és az epistaxis kezelésére szolgáló szerek. Naponta számos új gyógyszert fedeznek fel, vagy a gyakori gyógyszerek IN-úton történő új felhasználását. Természetesen a gyors hatáskezdetű gyógyszerek a legkívánatosabbak az akut ellátási környezetben történő felhasználásra. Az alábbiakban egyes gyógyszerek kórház előtti vagy sürgősségi környezetben történő IN-használatát tárgyaljuk.
Az antiepileptikumok különösen hasznosak IN-úton status epilepticus esetén, amikor a rohamtevékenység gyors megszűnése a legfontosabb. A benzodiazepineket gyakran használják a nehezen kezelhető rohamok megszüntetésére, és mind a lorazepámot, mind a midazolámot alkalmazták IN úton a status epilepticus leállítására. Ezeket a gyógyszereket azért vonzó intranazálisan beadni, mert könnyen átjutnak mind az orrnyálkahártyán, mind a vér-agy gáton, és könnyen beadhatók IN-úton, ha a rohamot kapó betegnél nehéz az intravénás hozzáférést biztosítani. Az IN midazolamot más beadási módokkal összehasonlító vizsgálatok a rohamok azonnali megszűntetésére gyermekeknél azonos vagy jobb hatékonyságot és biztonságosságot mutattak. Számos tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az IN midazolam nagyobb hatékonysággal rendelkezik a rohamok megszűnése, a kényelem és a társadalmi elfogadhatóság tekintetében, és biztonsági profilja legalább egyenértékű a rektális diazepámmal a gyermekbetegeknél (Scott és mtsai., Camfield és mtsai. és Holsti és mtsai.). Az IN midazolam és az intravénás diazepam összehasonlítása a rohamok megszűntetésére gyermekeknél azonos biztonságosságot és hatékonyságot mutat, de az IN midazolam esetében a rohamok megszűnéséhez szükséges idő rövidebb, főként az intravénás hozzáférés megszerzésének időigénye miatt (Lahat és mtsi., Mahmoudian és Zadeh). Más tanulmányok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy az IN midazolam biztonságos és hatékony a roham megszűntetésére gyermekeknél otthoni környezetben (Wilson és mtsai., Harbord és Holsti). Egy Afrikában végzett kis tanulmány az IN lorazepam fokozott hatékonyságát találta az IM paraldehiddel (számos fejletlen országban gyakori antiepileptikus gyógyszer) összehasonlítva (Ahmad és mtsi.) (Ahmad és mtsi.).
Számos tanulmány foglalkozott az IN gyógyszeradagolás biztonságosságával és hatékonyságával könnyű eljárási szedáció céljából a sürgősségi osztályon. Egy vizsgálat, amely az IN midazolámot hasonlította össze az intravénás midazolámmal és ketaminnal, nagyobb hatékonyságot és könnyebb titrálhatóságot mutatott az intravénásan beadott gyógyszerekkel; ugyanakkor az IN midazolámmal a betegek 92%-ánál sikerült megfelelő szedációt elérni, és az elbocsátásig eltelt idő 19 perccel volt hamarabb ebben a csoportban (Acworth és mtsi.). Az IN szufentanil és midazolam ugyanolyan biztonságosnak és hatékonyabbnak bizonyult a gyermekbetegek szedálásában a szakadásjavítás során, mint az IM demerol, promethazin és klórpromazin, miközben a felépülési idő és az elbocsátásig eltelt idő is csökkent (Bates és mtsi.). Érdekes módon az IN midazolam alkalmazása nem jár légzésdepresszióval, mint az intravénás midazolam esetében; ezt a nyálkahártyán keresztül történő egyenletesebb, egyenletesebb felszívódási sebességnek tulajdonítják, szemben az intravénás bólus gyors beindulásával.
Az IN gyógyszerek hatékonyságára van némi bizonyíték izgatott és/vagy florid pszichotikus felnőtteknél is. Hagyományosan az IM beadást részesítik előnyben az intravénás beadással szemben, tekintettel az intravénás hozzáférés kialakításának nehézségére egy nem együttműködő betegnél. Az IM beadás alternatív módszere azonban előnyösebb, tekintettel az egészségügyi szolgáltatót érintő tűszúrás kockázatára. Mivel nehéz tájékozott beleegyezést szerezni egy olyan vizsgálathoz, amely a hagyományos módszereket az IN beadással hasonlítja össze ezeken a betegeken, jelenleg nagyon kevés adat áll rendelkezésre. Léteznek kisebb tanulmányok, amelyek az IN midazolam vagy lorazepam hatékonyságát vizsgálják pszichiátriai betegeknél, mérsékelt sikerrel (Neff et al. és Wermeling et al.), de az alanyok alacsony száma megnehezíti a nagy populációkra való extrapolációt. A kezdeti eredmények arra utalnak, hogy az IN haloperidol biztonságos és hatékony módszer lehet az akut izgatott betegek szedálására a kórház előtti vagy sürgősségi környezetben, maximális szérumszint és szedáció 15 percen belül (Miller és mtsi.).
Végezetül, az IN gyógyszer gyors adagolásának lehetősége a fájdalomcsillapításhoz különösen érdekes a kórház előtti és sürgősségi osztályokon dolgozó egészségügyi szolgáltatók számára, mivel az akut fájdalom nagyon gyakori ezekben a környezetekben. Az IN analgetikus gyógyszeradagolás, különösen az opiát gyógyszerek esetében, bizonyítottan gyors és egyszerű alternatívája az intramuszkuláris vagy intravénás gyógyszeradagolásnak. Tanulmányok megállapították, hogy az intranazálisan beadott ópiátok hatóideje hasonló, mint az intravénásan beadottaké, és további előnye, hogy egyszerűen beadható és fájdalommentes a beteg számára. Másrészt egyes kutatások és klinikai tapasztalatok azt sugallják, hogy az IN-opiátok klinikai hatásai nagy eltéréseket mutathatnak, és így veszélyesebb lehet az alkalmazásuk, mint a hagyományos beadási módoké. Az ópiátok IN beadásának hívei azzal érvelnek, hogy az intravénás, orális vagy intramuszkuláris adagolású ópiátok klinikai hatásai között nagy a betegek közötti eltérés, és hogy ez nem zárja ki eleve az IN ópiát beadásának alkalmazását. Továbbá az IN gyógyszeradagolás potenciálisan nagy operátori variabilitása minimalizálható az adagolás és a módszer standardizálásával (Dale, Hjortkjaer és Kharasch). Ezen ellentmondások ellenére több tanulmány is kimutatta az IN opiát beadásának hasznosságát a kórház előtti és sürgősségi környezetben, beleértve az IN fentanil és ketamin alkalmazását égési kötéscseréknél, az IN diamorfint sarlósejtes krízisben szenvedő betegeknél, az IN fentanilt mentőautóval szállított betegeknél és az IN fentanilt a gyermek sürgősségi osztály fájdalmas betegeinél (Telfer et al., Rickard et al., mások). E vizsgálatok többsége egyértelmű eredményeket hozott az IN-opiátok alkalmazása mellett. Ugyanezen a vonalon a narkotikumok és benzodiazepinek IN-antidotumait (mint például a naloxon, illetve a flumazenil) korlátozott mértékben, de jó eredményekkel tesztelték.
Összefoglaló
A gyógyszerek intranazális úton történő beadása nagy érdeklődésre tart számot az orvostársadalomban. Az intranazális gyógyszerbeadás lehetővé teszi a gyógyszerek gyors bejuttatását a gazdag érplexusba a véráramba való gyors felszívódás érdekében, sőt a cribriform lemezen keresztül közvetlenül a cerebrospinalis folyadékba az agyba való gyors felvétel érdekében. Nagy haszna van ennek a gyógykezelési módszernek a kórház előtti és a sürgősségi orvosi ellátás területén, ahol a gyógyszerhatás gyors fellépése kívánatos, és ahol gyakran nehéz hozzáférni a gyógyszerek alternatív útvonalakon történő beadásához. Amint arra fentebb utaltunk, az intranazális beadásra van precedens az antiepileptikumok, ópiát analgetikumok és ópiát antagonisták, eljárási szedáció és a nyugtalan beteg nyugtatása esetében. Bár ezek a vizsgálatok aláhúzzák az IN gyógyszeradagolás hatékonyságát és biztonságosságát, további klinikai vizsgálatokra van szükség bizonyos területeken, mint például az akut izgatott beteg szedálásában.