A közvetlen hatású antivirális gyógyszerek és a hepatocelluláris karcinóma előfordulása: igazságtalan vagy elnyomott

Bevezetés

A hepatitis C vírus (HCV) számos országban jelentős egészségügyi problémát jelent; Egyiptomot tartják az egyik legnagyobb HCV-incidensnek, mivel a lakosság mintegy 14,7%-a fertőzött.1 Újabb epidemiológiai tanulmányok azonban arról számoltak be, hogy Egyiptomban a HCV-betegségre vonatkozó becslések szerint a lakosság mintegy 7,3%-ának van HCV-vírémiája. Ennek oka lehet az idősebb korosztályok mortalitása, akiknél a fertőzés előfordulási gyakorisága a legmagasabb.2 Újabban, 2019-ben a HCV-betegség terhe Egyiptomban körülbelül 4,7%-ra tehető (100 Million Heath President program a Hcv kezeléséért Egyiptomban).

A HCV-vel fertőzöttek mintegy 70-80%-a krónikus hepatitisben szenved, amely a betegek 20%-ánál 2-3 évtizeden belül cirrózisba fejlődhet; e betegek negyedénél szövődmények, például hepatocelluláris karcinóma (HCC), portális hipertónia és májdekompenzáció alakul ki, az átlagos 5 éves túlélési arány 50%.3

A hepatocelluláris karcinóma a rák ötödik leggyakoribb formája világszerte, és a rosszindulatú daganatos megbetegedésekkel összefüggő halálozás második oka.4,5,5 A HCC előfordulási és halálozási aránya a világ legtöbb részén folyamatosan emelkedik (évente kb. 2-3%).

A májcirrózis (LC) a HCV-s betegeknél a HCC fő kockázati tényezője, ahol szinte kizárólag a cirrózisban szenvedőknél fordul elő. Vannak arra utaló kísérleti bizonyítékok is, hogy maga a HCV-fertőzés elősegítheti a HCC kialakulását, ahol a HCV core génre transzgenikusan tenyésztett egereknél adenomák, majd az adenomákon belül karcinóma alakult ki.6

Az utóbbi néhány évben jelentős előrelépés történt a HCV kezelésében az összes orális terápia bevezetésével. A közvetlen hatású antivirális szerek (DAA-k) kiváló biztonsági profil mellett magas eradikációs arányt értek el, mivel forradalmasították a HCV-betegek kezelését.7

Az interferon-korszak arra tanít bennünket, hogy a cirrózis kialakulása után a HCV-fertőzés eradikációja önmagában nem elegendő a HCC kialakulásának megelőzésére. Nem meglepő, hogy néhányuknál a HCV-eradikáció ellenére is kialakulhat HCC. Ennek oka lehet az előrehaladottabb májbetegségben szenvedő betegek kezelésének lehetősége.8 Ez a téma azután vált aktuálissá, hogy egyszerre két spanyolországi és olaszországi közlemény jelent meg, amelyek a HCC előfordulásának lehetséges megnövekedésére utalnak a sikeres DAA-kezelést követően.9,10 A spanyol és az olaszországi közlemény megjelenése óta több mint 100 tanulmány, levél vagy közlemény jelent meg a problémával kapcsolatban, de meggyőző eredmények nélkül. A legtöbb vita a különböző vizsgált populációk heterogenitásának, a felvételi és kizárási kritériumoknak, az előfordulási arányok elemzéséhez használt időpontoknak, a követési idő hosszának és végül a HCC diagnózisához használt radiológiai módszereknek tulajdonítható8.

A tanulmány célja, hogy értékelje az antivirális terápia hatását a HCC de novo előfordulására a DAA-val kezelt májcirrózisos betegeknél.

Anyagok és módszerek

Tanulmány felépítése és a betegek kiválasztása

Ezt a prospektív kohorszvizsgálatot 2016 márciusától 2019 márciusáig végeztük az Assiutban a vírusos hepatitis mangment központban (az egyik országosan létrehozott központ minden egyiptomi kormányzóságban) és az Alrajhi Egyetem Májkórházában 350 HCV-vel kapcsolatos májcirrózisos betegen, akik közvetlen hatású antivirális gyógyszerekkel történő HCV-kezelést igényelnek és a kezelésre alkalmas kritériumokkal rendelkeznek, az Egyetemi Kórház Etikai Bizottságának etikai jóváhagyását (a Helsinki Nyilatkozattal összhangban) és minden egyes bevont beteg tájékozott írásbeli beleegyezését követően.

A HBV társfertőzésben, vesekárosodásban, hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeket kizártuk a vizsgálatból.

A teljes anamnézis felvétele és az aprólékos klinikai vizsgálat minden beteg esetében megtörtént.

Bázis laboratóriumi vizsgálatok

Az antivirális terápiát megelőző vizsgálatok: Teljes vérkép, máj- és vesefunkciós vizsgálatok, cukorbetegség esetén HBA1c és szérum alfa-fetoprotein (AFP). A Child-Pugh (CP) és a Model for End_Stage Liver Disease (MELD) pontszámokat kiszámították.

A HCV-terhelés kvantitatív értékelése a szérumban valós idejű kvantitatív PCR segítségével közvetlenül a vizsgálat előtt.

Hasi ultrahangvizsgálat (US)

A betegeket a kezelés megkezdése előtt egy szakértő kézi hepatológus operátor értékelte a máj állapotának felmérésére.

Háromfázisú CT

Egy artériás fázist, egy portális vénás fázist és egy késői kiöblítési fázist végeztek az emelkedett AFP-szintű betegeknél és a hasi US-en májfókuszos elváltozást mutató betegeknél.

Kezelési expozíció és kimenetel

Medicinák

A kezelt betegek 3 hónapon keresztül naponta 400 mg sofosbuvirt plusz 60 mg daklatasvirt plusz ribavirint kaptak, vagy 6 hónapon keresztül naponta 400 mg sofosbuvirt plusz 60 mg daklatasvirt 6 hónapon keresztül azoknál a betegeknél, akik nem jogosultak ribavirinre.

Monitorozás

Az első 3 és 6 hónapban minden beteg rendszeres havi viziteken vesz részt, ahol a betegek havonta megjelennek, hogy megkapják a gyógyszert és kiértékeljék az esetleges mellékhatásokat.

A tartós virológiai válasz (SVR) elérése, amelyet a kezelés befejezése után 12 héttel a valós idejű kvantitatív PCR segítségével nem kimutatható HCV RNS-ként definiáltak.

A máj szintetikus funkciójának, a Child- és a MELD-pontszámnak a követése 3 hónap után, a kezelés befejezéséig megtörtént. Az alfa-fetoprotein szintjét szintén megvizsgálták 3 hónappal a kezelés befejezése után, és elvégezték azoknál a betegeknél, akiknél a nyomon követés során májfókuszos elváltozások gyanúja merült fel.

Ezután minden beteg 24 hónapon keresztül 4 havonta jön nyomon követésre. A betegek értékelése minden egyes látogatás alkalmával magában foglalja a teljes anamnézis felvételét, a klinikai vizsgálatot, a rutin laboratóriumi vizsgálatokat és a hasi US-vizsgálatot, amelyet ugyanaz a szakértő végez.

A HCC diagnózisának megerősítése céljából háromfázisú CT-t végeztünk az emelkedett AFP-szintű betegeknél, valamint a hasi US vizsgálaton májfókuszos elváltozást mutató betegeknél, beleértve az artériás fázist, a portális vénás fázist és a késői kiöblítési fázist.

Statisztikai elemzés

Az adatainkat kódoltuk és ellenőriztük az adatbevitel előtt. Az összegyűjtött adatok elemzéséhez a Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) számítógépes programot használtuk. Az adatokat átlag ± SD-ben, a számokat pedig százalékban fejezzük ki. A numerikus változó szignifikanciájának meghatározására a Student’s t-próbát használják. A P-érték akkor tekinthető szignifikánsnak, ha P<0,05, és nem szignifikánsnak, ha P>0,05.

Eredmények

A betegek alapjellemzői

Az adatokat 350 olyan konzekvens, HCV-vel összefüggő májcirrózisban szenvedő beteg adatait elemeztük, akiket 2016 márciusa és 2019 márciusa között közvetlen hatású antivirális szerekkel kezeltünk, és a közvetlen hatású antivirális kezelés megkezdése utáni követési idő (12-30 hónap) volt. A betegek életkora (58,11 ± 7,48) és a betegek 55,4%-a férfi volt. A betegek 30,3%-ának volt cukorbetegsége (D.M.), és a betegek 84,3%-a naiv. A PCR mediánja és tartománya 511,897 (52-815,000,000). Összesen 283 (80,9%) beteg CP A osztályú, 66 (18,9%) CP B osztályú és 1 (0,3%) CP C osztályú a kezelés kezdetén, a MELD-pontszám mediánja 9 (6-18). A kezelés megkezdésekor az átlagos bilirubinszint 1,18 ± 0,64 mg/dl, az átlagos vérlemezkeszám 138,54 ± 63,01/mm3 , az átlagos albuminszint pedig 3,51 ± 0,56 mg/dl. Ascites a betegek 12,3%-ánál, hepatikus encephalopathia pedig a betegek 2,6%-ánál fordul elő. A vizsgált populáció kiindulási jellemzőit az 1. és 2. táblázat mutatja.

1. táblázat A vizsgált betegek kiindulási jellemzői

.

2. táblázat Az SVR betegek klinikai és biokémiai jellemzői a kezelés előtt és után

A kezelés kimenetele

Háromszázhúsz-350 betegből háromszázkilencszázkilenc (94%) érte el az SVR-t, míg 21 beteg (6%) nem érte el az SVR-t (2. és 3. táblázat). A paracetamolkezelésre reagáló betegeknél a fejfájáson és a fáradtságon kívül nem mutatható ki súlyos mellékhatás. Inkább csak néhány ribavirint kapó betegnél alakult ki mérsékelt vérszegénység, amely később a ribavirin adagjának csökkentése után javult.

3. táblázat Az SVR és a nem SVR betegek klinikai adatai a kezelés előtt és után

A májfunkciók alakulása

A májenzimek jelentős javulása (P-érték 0.000*), a bilirubin- és albuminszint (P-érték 0,000*), valamint a vérlemezkeszám (P-érték 0,000*) javulása figyelhető meg. Szintén szignifikáns javulás következett be a Child Score-ban, ahol a Child A beteg 88,6%-a, a Child B beteg 10,9%-a (2. táblázat). Csak egy beteg változott a Child B-ből a Child C-be anélkül, hogy a MELD Score értékelhetően javult volna.

Az alfa-fetoprotein a kezelés után a nem SVR betegeknél emelkedett az SVR-es betegekhez képest (P érték 0,014*), de ez az eredmény a széles medián tartománynak tudható be, amely magas értéket mutat egy betegnél, akinél a kezelés után később alakult ki HCC, amelynek mediánja (5,0 (0,1-5987,0)), míg a kezelés előtti medián 8 volt.1 (0,1-49,0).

Nincs szignifikáns különbség mind a CP (P-érték =0,061), mind a MELD (P-érték=0,688) pontszámok tekintetében az SVR és a nem SVR betegek mindkét csoportja között.

Hepatocelluláris karcinóma

Huszonkét (6,7%) SVR-es betegnél alakult ki HCC, és 5 (23,8%) nem SVR-es betegnél alakult ki HCC, közöttük szignifikáns különbséggel. A nem SVR-es betegeknél az összes HCC a kezelés befejezését követő első 10 hónapban alakult ki, míg az SVR-es betegeknél a HCC mintegy 55%-a az első 12 hónapban, és a HCC mintegy 45%-a a követés 2. évében alakult ki. A csomók mérete (1-4 cm) volt, és 2 betegnél többszörös májcsomó alakult ki. A HCC kialakulásának átlaga ± SE 22,89 ± 0,24 és (22,42-23,36) 95%-os CI-vel (4. táblázat, 1. ábra). A HCC-s betegek jellemzőit az 5. táblázat tartalmazza. Azokat a betegeket, akiknél HCC-t fedeztek fel, az Assiuti Egyetem Alrajhi Májkórházának Hepatoma Boardjához irányítják további értékelés és a megfelelő kezelési vonal kialakítása céljából.

4. táblázat A HCC de-novo előfordulása a kezelés után SVR és nem SVR betegeknél.SVR betegeknél

Táblázat 5 Az SVR és a nem SVR betegek HCC-jének jellemzőiSVR

1. ábra Kaplan-Meier-görbe a HCC előfordulására a kezelés után.

Diszkusszió

A hepatitis C terápiája 2013 óta drámaian megváltozott. A HCV-fertőzés elleni közvetlen hatású antivirális szerek olyan új, szájon át szedhető, erős antivirális aktivitású, nagy hatékonyságú, viszonylag biztonságos és jól tolerálható gyógyszerek, amelyek minden krónikus HCV-fertőzött betegnél alkalmazhatók, beleértve az előrehaladottabb és bonyolultabb májbetegségben szenvedőket is,11 ami az elmúlt évtizedekben a hepatológusok egyik fő problémája volt.12 A 4-es genotípusú fertőzések Afrikában és a Közel-Keleten fordulnak elő, különösen Egyiptomban magasabb az arányuk.13 A DAA-kra adott válasz aránya a 4-es genotípusú fertőzésekben egyes valós vizsgálatok szerint magasnak tűnik, függetlenül a cirrózis státuszától.14

A HCV-fertőzés megszüntetése ezeknél a betegeknél nagy reményekkel kecsegtet a májcirrózis legsúlyosabb szövődményeinek, köztük a HCC kialakulásának megelőzésére vonatkozó lehetőségekkel kapcsolatban.

A HCC előfordulására/visszatérésére vonatkozóan ellentmondásos adatok jelentek meg a DAA-kkal végzett HCV-eradikációt követően. A legtöbb jelentés egyközpontú, retrospektív, megfigyelésen alapuló tanulmányokból származik, amelyekben a betegek jellemzői és a követés időtartama eltérő volt,2 míg azóta több nagy kohorszvizsgálat is kimutatta, hogy a DAA-indukált SVR a HCC kialakulásának csökkent kockázatával jár együtt.15-17 Más tanulmányokban a HCC kiújulásának és előfordulásának váratlanul megnövekedett arányáról számoltak be a DAA-kombinációval kezelt HCV-betegek körében, ami aggodalmat kelt az új antivirális gyógyszerek esetleges közvetett szerepével kapcsolatban.10,18-20.

Emiatt a vita miatt jelen tanulmányunkban megpróbáltuk felmérni, hogy a DAA-k milyen hatással vannak a DAA-k a mi településünkön élő májcirrózisos betegekre a HCC kimenetelét és kialakulását illetően.

Vizsgálatunkban az SVR a bevont betegek 94%-a, ami számos vizsgálattal összhangban van, Calvaruso és munkatársai 95 %-os SVR-ről számoltak be.2% az ő májcirrózisos betegeiknél,21 Az ALLY-1 vizsgálat is a Daclatasvir/Sofosbuvir és ribavirin hatását vizsgálja előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeknél, beleértve a dekompenzált cirrózist is, a 6 fő HCV genotípusból 5-ben, csak az 5. genotípus nem képviselteti magát. Child-Pugh A vagy B cirrózis esetén magas terápiás választ figyeltek meg (93%); a 4-es genotípusú betegeknél az SVR 100%.22

Vizsgálatunkban a vizsgált betegek 30,3%-ánál volt DM; világszerte több tanulmány is kimutatta a HCV és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) közötti epidemiológiai összefüggést. A National Health and Nutrition Examination Survey közel10000 beteg 1988 és 1994 közötti adataiból kiderült, hogy a 40 éves vagy annál idősebb HCV-fertőzött felnőtteknél közel négyszer nagyobb valószínűséggel fordul elő egyidejű cukorbetegség, mint a HCV-fertőzés nélkülieknél.23 Mehta és munkatársai egy >1000 beteget vizsgáló követéses eset-kontroll vizsgálatban szintén kimutatták, hogy a metabolikus szindróma kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a krónikus HCV-fertőzés jelenléte 11-szeresére növelte a T2DM kialakulásának kockázatát a 9 éves követés során.24 Olaszországban egy 564 nem cirrózisos HCV-fertőzött beteg és a nem cirrózisos hepatitis B-vírus-fertőzött betegekkel összevetett kontrollvizsgálat kimutatta a T2DM megnövekedett előfordulási arányát, amely 12% volt a kontrollok 4,9%-ával szemben (P = 0,008).25

A májfunkciót tekintve vizsgálatunk a CP szignifikáns javulását mutatja, a MELD-pontszámok javulása nélkül, míg Berge és munkatársai vizsgálatukban nem mutattak szignifikáns javulást a CP- és MELD-pontszámokban, ami azért lehet, mert a kezelés előtti pontszámok már alacsonyak voltak.14 Azt találtuk, hogy statisztikailag szignifikáns javulás a vérlemezkeszámban és az albuminszintben tetszett Berge tanulmányának eredményei .26

Az SVR-t elért betegeknél jelentősen csökkent a hepatikus encephalopathia epizódok gyakorisága, javult az ascites kezelése.

De-novo HCC 329-ből 22 SVR-es betegnél (6,7%) és 21-ből 5 nem SVR-es betegnél (23,8%) fordult elő. A nem SVR-es betegeknél az összes HCC a kezelés befejezését követő első 10 hónapban fordult elő, míg az SVR-es betegeknél a HCC mintegy 55%-a fordult elő az első 12 hónapban a vizsgált betegek 3,6%-ánál, és a HCC mintegy 45%-a a követés 2. évében. Ez az eredmény megegyezik Conti és munkatársaival, akik retrospektív módon elemezték a HCC előfordulását olyan kompenzált betegeknél, akik IFN-mentes kezelést követően SVR-t értek el májzsugorral nem rendelkező cirrózisos betegeknél, és azt találták, hogy a HCC előfordulási aránya 3,1% a kezelést követő első 6 hónapon belül.19 Romano és munkatársai 2018-ban Olaszország több centrumában kezelt betegek nagy mintáját vizsgálták 17,4 hónapos medián követési idővel, ia HCC előfordulási aránya ez idő alatt a cirrózisos betegek alkohorszában ugyanolyan (vagy még alacsonyabb) volt, mint ami antivirális kezelés nélkül várható volt. Arra a következtetésre jutottak, hogy a HCC előfordulása jelentősen csökkent az első év után, és ennek oka nem világos, de összefügghet az intrahepatikus gyulladás nagyobb mértékű csökkenésével hosszabb távon az antivirális terápia abbahagyása után.27

A hepatitis C-vírus okozta kompenzált vagy dekompenzált cirrózisban szenvedő betegek körében végzett nagy prospektív vizsgálat adatainak elemzésében Calvaruso és munkatársai azt találták, hogy a DAA kezelésre való SVR csökkentette a HCC előfordulását az átlagos 14 hónapos követési idő alatt.21

E vizsgálat eredményei azt jelezték, hogy a HCC előfordulása szignifikánsan magasabb a nem SVR-es betegeknél, és a kezelésre adott jó válasz protektív hatású, és a HCC előfordulásának csökkenése a követés 2. évében az intrahepatikus gyulladás hosszabb távon, az antivirális kezelés abbahagyása után bekövetkező nagyobb mértékű csökkenésének tudható be, ahogyan Romano és munkatársai mondták.27

Következtetés

A HCV-vel összefüggő LC betegek 3 vagy 6 hónapig történő kezelése sofosbuvirral és daklatasvirrel ribavirinnel vagy anélkül magas SVR-t és a CP score jelentős javulását mutatja, de még kezelés mellett is fennáll a HCC kockázata, és a szűrőprogramoknak megfelelően rendszeresen követni kell őket, különös aprólékos figyelmet fordítva a nem SVR-ben szenvedőkre.

Szűrővizsgálatokat kell végezniük, különös tekintettel a nem SVR-ben szenvedőkre.