Az ivacaftornak az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) általi jóváhagyása, valamint a cisztás fibrózist (CF) okozó hibát célzó egyéb gyógyszerek folyamatban lévő fejlesztése nagy izgalmat és reményt keltett a CF-ben szenvedő betegek számára.1 ,2 Ahhoz, hogy e gyógyszerek potenciális előnyeit valóban maximalizálni lehessen, a gyógyszereket a visszafordíthatatlan tüdőbetegség (pl. bronchiectasis) kialakulása előtt kell alkalmazni. A legtöbb CF-beteg, aki részt vett terápiás gyógyszerkísérletekben, legalább 6 éves volt, amikor a legtöbb beteg már képes volt spirometriát végezni, ami a leggyakrabban használt végpont a CF terápiás kísérletek során. Az Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) megfigyeléses vizsgálata azonban kimutatta, hogy a strukturális tüdőbetegség, beleértve a bronchiectasist is, már csecsemőkorban is jelen lehet.3 Ezért a tüdőbetegség progressziójának minimalizálása érdekében a lehető legkorábban kell kezdenünk a kezelést azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a tüdőbetegség kialakulásának kockázata. A korai életkorban alkalmazandó új terápiás beavatkozások EMA vagy FDA jóváhagyásának megszerzése során – ahol a tüdőbetegség progressziója egy “fekete dobozban” történik – a kihívást a biztonságosság és a hatékonyság bizonyítása jelenti a hagyományos spirometria elvégzéséhez túl fiatal gyermekeknél. Tekintettel arra, hogy a tüdő rosszabbodása még a kisgyermekeknél is gyakran előfordul, ez a korcsoportban végzett jövőbeli vizsgálatok számára vonzó klinikai végpontot jelent. Az FDA a klinikai végpontokat úgy határozza meg, mint a beteg közérzetének, működésének vagy túlélésének közvetlen mérését.4 A tüdő exacerbációk klinikailag értelmes végpontok, amelyek a túléléssel,5 a spirometria jövőbeli romlásával6 és a bronchiectasis fokozódásával,7 jelentős klinikai erőforrásokat8 emésztenek fel, és hatással vannak az életminőségre9 az idősebb gyermekek és felnőttek vizsgálataiban.
Byrnes és munkatársai10 megerősítik azt az érvet, hogy a tüdő exacerbációk értelmes klinikai végpontot jelenthetnek kisgyermekek esetében. Kimutatták, hogy összefüggés van a gyakori tüdő exacerbációk, különösen az élet első két évében, és az 5 éves korban csökkent spirometria (FEV1) között, valamint az intravénás antibiotikummal kezelt gyakoribb tüdő exacerbációk és a mellkasi CT-n látható bronchiectasis jelenléte, valamint az 5 éves korban az életkorhoz képest csökkent testsúly között. A vizsgálatba 6 hónapos kor előtt CF-ben szenvedő gyermekeket vontak be, miután újszülöttkori szűrés során azonosították őket. Az újszülöttkori CF-szűrés (NBS) kockázatait és előnyeit vizsgáló eredeti tanulmányok nem tudták kimutatni a tüdőgyógyászati eredmények javulását a gyermekek serdülőkorának elérésekor11. Ez a tanulmány egyértelműen rávilágít az NBS által nyújtott lehetőségre (azaz a tüdő exacerbációk azonosítására és megfelelő kezelésére az élet első néhány évében) a hosszú távú pulmonális eredmények javítása érdekében.
A tüdő exacerbációkkal kapcsolatos egyik kihívás ebben a korcsoportban az, hogy azok csupán a vírusfertőzésekkel kapcsolatos sztochasztikus eseményeket jelenthetnek, amelyek nem feltétlenül megelőzhetők. A szerzők rámutatnak, hogy a tüdő exacerbációk gyakorisága némileg hasonló a CF nélküli egészséges gyermekeknél előforduló felső légúti vírusfertőzések gyakoriságához.12 Tudjuk, hogy a CF-ben szenvedő gyermekeknél nagyobb valószínűséggel fordulnak elő elhúzódó és súlyosabb vírusfertőzések.13 A rhinovírus14 és a légúti szinciális vírus15 jelenléte lehetővé teheti a Pseudomonas számára, hogy könnyebben megfertőzze a CF-ben szenvedő betegek légúti epitélsejtjeit. Aggodalomra ad okot, hogy a nemrégiben végzett Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF tanulmány szerint az inhalált hipertóniás sóoldat nem csökkentette a tüdő rosszabbodásainak arányát a 4-60 hónapos CF-ben szenvedő gyermekeknél egy alternatív definíciót alkalmazva.16 Vajon a definíció volt rossz, vagy több végpontra van szükségünk a kezelés előnyeinek értékeléséhez kisgyermekeknél? A betegségmódosító gyógyszerekkel kapcsolatos vizsgálatoknak nyilvánvalóan nem csak a tüdőgyulladásos exacerbációkat kell végpontként értékelniük ebben a korcsoportban, hanem más kimeneti mérőszámokat is figyelembe kell venniük a siker érdekében. Az ISIS vizsgálatban a betegek egy alcsoportjában csecsemőkori tüdőfunkciós vizsgálatot végeztek, és azoknál a betegeknél, akik inhalált hipertóniás sóoldatot kaptak, szignifikánsan nagyobb átlagos javulást mutatott az erőltetett kilégzési térfogat 0,5 s alatt.16 A sorozatos mellkasi CT-vizsgálatok kimutatták a strukturális tüdőbetegséget, például a bronchiectasist, amely még a CF-ben szenvedő kisgyermekeknél is tartós és progresszív.17 Egy folyamatban lévő, CF-ben szenvedő kisgyermekeknél alkalmazott azitromicinnel kapcsolatos vizsgálat elsődleges végpontja a bronchiectasis megelőzése a mellkas CT-n 3 éves korban.18 Emellett a tüdőtisztulási index (LCI), a többlégzéses kimosás (MBW) módszerét alkalmazó eredménymérés ismételhetőnek, reprodukálhatónak és érzékenynek bizonyult a tüdőbetegség jelenlétének kimutatására már 4 hónapos korú CF-ben szenvedő gyermekeknél.19 A 3-5 éves CF-es gyermekeknél az LCI előre jelzi a 6-10 éves korban várható LCI-t.20 Meg kell jegyezni, hogy sem az EMA, sem az FDA nem validálta végpontként sem a csecsemők tüdőfunkciós vizsgálatát, sem az LCI-t.
A CF-es kisgyermekeknél a tüdőbetegségek súlyosbodásával kapcsolatban számos kérdés maradt. Vajon a gyakori (vírusos) tüdő exacerbációk globális obstruktív tüdőbetegséghez vezetnek és alacsonyabb FEV1 értéket eredményeznek 5 éves korban, míg a jelentősebb (feltehetően bakteriális) tüdő exacerbációk, amelyek miatt a klinikus intravénás antibiotikummal kezel, fokális károsodáshoz (bronchiectasis) vezetnek? Ebben az esetben kell-e antibiotikum-profilaxist alkalmazni, mivel a profilaxist alkalmazó területeken alacsonyabb pulmonális exacerbációs arányt találtak, és ez ellensúlyozza-e a Pseudomonas aeruginosa korábbi megszerzésének potenciális kockázatát, amelyet az antibiotikum-profilaxist alkalmazó CF-gyermekeknél tapasztaltak?21 Vagy az a helyzet, hogy a már bronchiectasisban szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel van szükség intravénás antibiotikumokra a kezeléshez? Ebben a kohorszban nem állt rendelkezésre kiindulási mellkasi képalkotás, bár az AREST-CF vizsgálat azt jelzi, hogy e betegek közül legalább néhányan már korán bronchiectasisban szenvedtek.3 Nem ismert, hogy a tüdőgyulladások aránya csökkenthető-e ebben a korcsoportban más terápiás beavatkozásokkal. Az ISIS vizsgálat kimutatta, hogy a hipertóniás sóoldat nem tudta csökkenteni a tüdő exacerbációk arányát CF-ben szenvedő csecsemőknél.16 Az idősebb CF-ben szenvedő gyermekek és felnőttek számára engedélyezett egyéb terápiákkal (pl. azitromicin, dornáz α, inhalációs tobramicin) kapcsolatban nem végeztek hasonló vizsgálatokat. Végül, spirometria nélkül nehéz megítélni, hogy a kisgyermekek végül is meggyógyulnak-e a tüdő súlyosbodását követően.22
Hosszú ideje követelik a tüdő súlyosbodásának egységes definícióját. Egy ilyen definíció nem működhet minden korcsoportban. A kisgyermekek esetében nyilvánvaló, hogy az exacerbáció meghatározására széles hálót használva volt értelme; az ilyen eseményeket átélő betegeknél a későbbiekben alacsonyabb volt a FEV1, az életkornak megfelelő testsúly és/vagy több bronchiectasis. Ahhoz, hogy megfeleljenek a szabályozó hatóságok klinikailag értelmes végpontokra vonatkozó meghatározásának, a tüdő exacerbáció bármely definíciójába további, a betegek (szülők) által jelentett kimeneteleket is be kell vonni.23 Szükség van egy standard tüdő exacerbáció-definícióra erre a korcsoportra, legalábbis a különböző vizsgálatok eredményeinek könnyű összehasonlíthatósága érdekében. Addig is úgy tűnik, hogy legalábbis a CF-ben szenvedő kisgyermekek esetében agresszívabb terápia javallott lehet, még olyan tünetek esetén is, amelyek “csak” vírusfertőzésre vezethetők vissza. Bár még sok fontos kérdést kell megválaszolni, a jelenlegi jelentés elkezdte kinyitni a “fekete dobozt”, hogy lehetővé tegye számunkra a CF tüdőbetegség progressziójának nyomon követését kisgyermekeknél.