A vizsgálat egy randomizált intervenciós összehasonlító III. fázisú vizsgálat. A vizsgálatba 10000 felnőtt férfi és női beteget vesznek fel, akiknek pozitív a COVID-19 diagnózisa, és megfelelnek az alább vázolt felvételi kritériumoknak.
Az izotretinoin (13cis RA) az ACE2 , az AT1 fehérje és az Ang II által közvetített intracelluláris kalcium felszabadulás leszabályozásán keresztül, nem pedig az interleukin-6 (IL-6) gátlásán keresztül képes lehet gátolni a COVID 2019 belépését, és ezt a következőkben tárgyaljuk :
A SARS-COV-2 által okozott COVID-19 pandémia több mint 2.000.000 embert fertőzött meg, több mint 150.000 halálesetet okozva. A vírus behatolásához szükséges kulcsfontosságú gazdasejtes fehérje az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2), amelynek expresszióját számos szövetben kimutatták, beleértve a tüdő alveoláris hám II. típusú sejtjeit, a szájnyálkahártyát, a beleket, a szívet, a vesét, az endothelt és a bőrt. Az ACE2-t expresszáló sejtek házi sejtként működhetnek, és hajlamosak a SARS-CoV-2 fertőzésre, mivel az ACE2 receptor megkönnyíti a vírus sejtszintű bejutását és replikációját. Egy tanulmány kimutatta, hogy a magas vérnyomásban és cukorbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb lehet a SARS-CoV-2 fertőzés kockázata, mivel ezeket a betegeket gyakran kezelik ACE-gátlókkal (ACEI) vagy I. típusú angiotenzin II receptor blokkolókkal (ARB), amelyekről korábban feltételezték, hogy növelik az ACE2 expresszióját. Sinha és munkatársai egy másik tanulmányában, akik egy nyilvánosan elérhető Connectivity Map (CMAP) adathalmazt elemeztek, amely több mint 20 000 kismolekula gyógyszeres kezelés előtti/utáni transzkriptomikai profilját tartalmazza sejtvonalakban, az izotretinoin volt az ACE 2 receptorok legerősebb down-regulátora. Másrészt a CMAP-ban 6 olyan gyógyszert találtak, amelyeket jelenleg klinikai vizsgálatokban vizsgálnak a COVID-19 kezelésére (klorokin, talidomid, metilprednizolon, lozartán, lopinavir és ritonavir, a clinicaltrials.gov-ról), amelyek közül egyik sem változtatta meg szignifikánsan az ACE2 expresszióját (P>0.1) Ezenkívül egy másik tanulmány kimutatta, hogy az izotretinoin potenciális papainszerű proteáz (PLpro) inhibitor, amely a SARS-CoV-2 gének által kódolt fehérje, és a COVID-19 kezelésben megcélozandó fehérjék egyikének tekinthető a célpont-alapú virtuális ligandszűrés elvégzésével.
A rokon súlyos akut légzőszervi szindrómás coronavírus (SARS-CoV) és a SARS-CoV FP FP kimutatták, hogy a kalcium (Ca2+) fontos szerepet játszik a fuzogén aktivitásban egy konzervált glutaminsav (E) és aszparaginsav (D) maradékokat tartalmazó Ca2+-kötő zsebén keresztülbizonyították, hogy az intracelluláris Ca2+ körülbelül kétszeresére fokozza a MERS-CoV WT PPs fertőzést, és hogy az E891 egy kulcsfontosságú maradék a Ca2+interakcióban. Az elektronspin-rezonancia kimutatta, hogy ez a fokozás annak tulajdonítható, hogy a Ca2+ növeli a MERS-CoV FP fúzióval kapcsolatos membránrendeződést. Érdekes módon az izotermikus kalorimetriás titrálás kimutatta, hogy a MERS-CoV FP egy Ca2+ -ot köt, szemben a SARS-CoV FP-vel, amely két Ca2+ -ionhoz kötődik.
Az angiotenzin II növeli az intracelluláris kalciumaktivitást az intakt glomerulus podocitáiban. Az L-típusú Ca2+-csatorna blokkoló nikardipin nem befolyásolta az Ang II által közvetített növekedést, és azt feltételezték, hogy a SARS-CoV-2 kötődése az ACE2-hez gyengítheti a maradék ACE2-aktivitást, ami az ACE/ACE2 egyensúlyt a fokozott angiotenzin II-aktivitás állapotába billenti, ami pulmonális vazokonstrikcióhoz és gyulladásos és oxidatív szervi károsodáshoz vezet, ami növeli az akut tüdőkárosodás (ALI) kockázatát. Az AngII az AT1 receptorokon keresztül számos proinflammatorikus gént, például a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1-et (VCAM-1), az intercelluláris adhéziós molekula-1-et (ICAM-1), az interleukin-6-ot (IL-6) szabályozza felfelé.30 A 13cis RA azonban dózis- és időfüggő módon specifikusan szabályozza le az AT1 fehérjét. Az AT1 expresszió lefelé szabályozása az AngII által közvetített intracelluláris kalcium felszabadulás csökkenéséhez vezet A receptor lefelé szabályozásához hasonlóan a 13cRA kezelés az AT1 mRNS jelentős csökkenését eredményezte .A 13cRA glükóz- és RAR/RXR független mechanizmussal rendelkezik az AT1 transzkripciós gátlásához,
Az izotretinoin (13cis RA) és az ATRA képes lehet gátolni a COVID 2019 fertőzést az antivirális immunitás indukálásán keresztül, és ezt a következőkben tárgyaljuk :
Mivel a vírusfertőzésekkel szembeni hatékony immunválasz a citotoxikus T-sejtek aktiválásától függ, amelyek a vírusfertőzött sejtek elpusztításával képesek a fertőzést megtisztítani , a COVID-19 betegeknél a T-sejtek számának és működésének fokozása kritikus fontosságú a sikeres gyógyuláshoz. Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy a COVID-19-es esetek 82,1%-ában alacsony a keringő limfociták száma. A CoV megfertőzi a makrofágokat, majd a makrofágok CoV-antigéneket mutatnak be a T-sejteknek. Ez a folyamat a T-sejtek aktiválódásához és differenciálódásához vezet, beleértve a különböző T-sejt-alcsoportokhoz (Th17) kapcsolódó citokinek termelését, amelyet az immunválasz felerősítését szolgáló citokinek tömeges felszabadulása követ. Ezeknek a mediátoroknak a vírusperzisztencia miatti folyamatos termelődése negatív hatással van az NK, és a CD8 T-sejtek aktivációjára. A CD8 T-sejtek azonban nagyon hatékony mediátorokat termelnek a CoV kiürítésére A COVID-19 betegeknél azonban még nem vizsgálták azokat a tényezőket, amelyek a T-sejtek számának csökkenését és aktivációs állapotát okozhatják.
A kínai Wuhan két kórházának 522 COVID-betegén és 40 egészséges kontrollon végzett közelmúltbeli vizsgálata kimutatta, hogy a T-sejtek száma negatívan korrelál a szérum IL-6, IL-10 és TNF-α koncentrációjával, a betegeknél a csökkenő időszakban csökkent IL-6, IL-10 és TNF-α koncentráció és helyreállított T-sejtek száma. A COVID-19 betegek T-sejtjeinek szignifikánsan magasabb a programozott sejthalál fehérje (PD-1) kimerült markerének szintje az egészséges kontrollokhoz képest. Ezenkívül a PD-1 és a Tim-3 expressziójának növekedése volt megfigyelhető a T-sejteken, ahogy a betegek a prodromális stádiumból a nyílt tünetekkel járó stádiumba jutottak, ami szintén a T-sejtek kimerülését jelzi. A T-sejtek kimerülése a krónikus fertőzésekre jellemző, elhúzódó antigénstimuláció miatti progresszív effektor funkcióvesztés. A dendritikus sejtek gátlása a CD8+ T-sejtek polifunkcionalitásának kimerüléséhez kapcsolódik a krónikus hepatitis C-vírusfertőzés során. A CD8 T-sejtek nagyon hatékony mediátorokat termelnek az nCoV2019 kiürítésére.
A dendritikus sejtek (DC-k) kulcsszerepet játszanak a veleszületett immunválaszban és az adaptív immunválaszban. A szervezet legerősebb antigénprezentáló sejtjeiként hatékonyan serkentik a T-limfociták és a B-limfociták aktiválódását, így ötvözve a veleszületett és az adaptív immunitást. Az éretlen DC-k erős migrációs képességgel rendelkeznek, és az érett DC-k hatékonyan képesek aktiválni a T-sejteket az immunválaszok elindításának, szabályozásának és fenntartásának központi láncszemében. Így, ha a DC-k érési folyamata blokkolódik, az közvetlenül befolyásolja a későbbi adaptív immunválasz beindulását. A MERS-CoV-2 képes in vitro befolyásolni a humán dendritikus sejteket és makrofágokat .A közel-keleti légúti szindróma koronavírus produktív replikációja a monocitákból származó dendritikus sejtekben modulálja a veleszületett immunválaszt.
Egy másik tanulmány azt javasolta, hogy a C -C kemokin receptor 4-es típusa (CCR4) hozzájárul a T-sejtek tüdőbe történő honosításának lenyomatához. Azt találták, hogy a tüdő DC-k indukálják a CCR4 expresszióját a T-sejteken. A tüdő DC-k által aktivált T-sejtek hatékonyabban közlekednek a tüdőbe, és hatékonyabban védenek az influenza ellen, mint a más szövetekből származó DC-k által aktivált T-sejtek. Lim és munkatársai felvetették, hogy a CXCR4 szerepet játszik a CD8+ T-sejtek légúti szövetekbe történő migrációjában
A dendritikus sejtek gátlása összefügg a CD8+ T-sejtek polifunkcionalitásának kimerülésével krónikus hepatitis C vírusfertőzés során. A CD8 T-sejtek nagyon hatékony mediátorokat termelnek az nCoV2019
A RA jelenléte a különböző szövetekben nagyon fontos az immunindukció és a vírusfertőzés elleni küzdelem szempontjából, például a RA magas koncentrációban van jelen a vékonybélben, mivel a bélhámsejtek metabolizálják az étrendi A-vitamint. Ebben a helyi környezetben az RA aktiválja és előkészíti a dendritikus sejteket (DC-k), hogy CD103+ DC-kké váljanak, amelyek RA-t termelnek.3, 4CD103+ DC-k olyan vándorló sejtek, amelyek aktiválják a naiv T-sejteket a mesenteriális nyirokcsomókban, hogy effektor T-sejtekké váljanak, amelyek hozzájárulnak mind a bél homeosztázisához, mind az immunitáshoz.és az RA fontos jel, amely indukálja az IgA-termelő B-sejteket. A bélben honosító T-sejtek és B-sejtek alapvető szerepet játszanak az emésztőrendszer kórokozókkal szembeni védelmében.
A retinsav (atRA) képes gátolni az aktivált humán T-limfociták spontán apoptózisát in vitro. A 13-cis RA aktiválja a Th2 citokin termelést Fokozza a keringő dendritikus sejtek számát.
A korábbi vizsgálatok alapján tehát a vezető kutató szerint a T-sejtek limfopéniája és kimerülése a MERS-CoV-2 által okozott dendritikus sejtek (DC-k) fertőzés és gátlás következménye lehet.
A retinsavnak mélyreható hatása van a sejtek proliferációjára és differenciálódására. Ezenkívül arról számoltak be, hogy az ATRA gyulladáscsökkentő és immunszabályozó hatást is mutat. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a FOXP3 expressziója és a regulátoros T-sejtek (Tregs ) immunfunkciója fokozható ATRA-val mind betegeknél, mind egérmodellekben. .13A retinsavat (RA) számos sejttípus termeli, beleértve a makrofágokat és a dendritikus sejteket, amelyek retinális dehidrogenázokat expresszálnak, amelyek az A-vitamint fő biológiailag aktív metabolitjává, all-trans RA-vá alakítják. Az all-trans RA kötődik a nukleáris retinsav-receptoraihoz, amelyek a limfoid sejtekben expresszálódnak, és transzkripciós faktorokként működnek a sejtek homingjának és differenciálódásának szabályozásában. A CD103+ dendritikus sejtek és alveoláris makrofágok által termelt RA a TGF-b-vel együtt elősegíti a naiv T-sejtek Foxp3+ szabályozó T-sejtekké való átalakulását, és ezáltal fenntartja a nyálkahártya toleranciáját
A fő kutató tehát a retinsav-kezeléssel a dendritikus sejtek (DC-k) nagyfokú indukálását várja, ami a T-sejtek aktiválódásához és migrációjához vezet, kevesebb kimerülési jelenséggel.
A protokoll szerint a retinsavval történő kezelés a FOXP3 és a CD8+,CD4+,CD25+ indukálja,FOXP3+ Treg-eket, amelyek hiánya az akut fertőzés során megváltoztatja a gazdaszervezet szövetkárosodást korlátozó képességét, és a COVID-19 betegeknél drámaian csökkent T-sejteket indukálja, hogy kifejtsék vírusellenes és gyulladáscsökkentő hatásukat, védve a tüdő- és idegsejteket az IL-6, IL-1 és TNF-α gyulladásos és romboló hatásától, amelyek a COVID 2019 betegeknél indukáltak és erősen kifejeződtek.
A kínai Wenzhou-i kutatók megvizsgálták a klinikai laboratóriumi jellemzőket, beleértve a COVID 19-es betegek lipidszintjét is. Drámai csökkenést találtak a COVID 19 vírussal fertőzött betegek koleszterinszintjében, az egészséges kontrollokhoz képest .A tanulmány adatokat szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a koleszterinszintek a fertőzés korai szakaszában meglehetősen gyorsan csökkennek, és emelkednek, amint a beteg kezd felépülni. Ezért azt jelzi, hogy a koleszterin fontos szerepet játszhat a szervezet ilyen fertőzések elleni védekezésében Protokollunk szerint a korábbi vizsgálatoktól függően a vezető kutató kimutatta, hogy szoros kapcsolat van az immunrendszer és a koleszterinszint között .Ha a koleszterinszint alacsony, különösen olyan vírusfertőzés esetén, mint a COVID 2019 fertőzés, az immunrendszer károsodik és a vírusellenes immunsejtek csökkennek és gátoltak lesznek :-
A celluláris koleszterin a plazmamembrán egyik összetevője és a sejtproliferációban is nélkülözhetetlen. Az intracelluláris koleszterinszint szabályozását javasolták a T-sejtek és makrofágok proliferációjának szabályozási mechanizmusaként. Az intracelluláris koleszterinszintet két egymással versengő útvonal, a koleszterinfelvétel és a koleszterinkiáramlás szabályozza, és az ABCA1 jelentős szerepet játszik a koleszterinkiáramlási útvonalban. Az ATRA indukálja az ABCA1-expressziót és az ABCA1-függő koleszterinkiáramlást aktivált primer humán CD4+ T-sejtekben, ami arra utal, hogy az RA a sejtek koleszterinszintjének szabályozásával befolyásolhatja a T-sejtek működését.
Az ABRA csak az aktivált CD4+ T-sejtekben szabályozza felfelé az ABCA1 expressziót, ami arra utal, hogy az ABCA1 ATRA és 13 cis retinsav általi indukciója fontos szerepet játszhat az immunválaszban.
A retinsav és a máj X receptor agonista szinergikusan gátolja a HIV fertőzést CD4+ T-sejtekben az ABCA1-mediált koleszterin kiáramlás felszabályozásával.
A fő kutató tehát arra számít, hogy a retinsav-kezelés nagymértékben indukálja a T-sejteket és a gyulladáscsökkentő szabályozó T-sejteket, a T helpereket a koleszterin kiáramláson keresztül és az ATP-kötő kazettás transzporter (ABCA1) indukálásával, valamint védi a tüdő- és idegsejteket és gátolja a COVID 2019 fertőzést.
A közel-keleti légúti szindróma koronavírus genomját a melanoma differenciálódáshoz kapcsolódó fehérje-5 (MDA5), a retinsav indukálható gén-1 (RIG-1) és az endoszomális toll-like receptor 3 (TLR3) mint patogén-asszociált molekuláris minták ismerik fel. Ez a felismerés az 1-es típusú interferon (IFN1) képződését eredményezte. Kitérési mechanizmusként a vírusok olyan fehérjéket szintetizálnak, amelyek akadályozzák az IFN1 termelődését az útvonalban.
ARA közvetlenül is hat a makrofágokra mind a nyálkahártyán, mind más immunológiai helyeken. Az AtRA modulálja a peritoneális makrofágok endotoxin és IFN-γ általi aktiválódását a TNF-termelés és a nitrogén-oxid (NO) szintézis elnyomása révén .Ezenkívül az AtRA gátolja a PGE2 és COX-2 expresszióját és a TNF felszabadulását, amelyeket bakteriális lipopoliszacharid (LPS) indukál egér peritoneális makrofágokban .
Egy tanulmány nemrégiben arról számolt be, hogy az anyag (ATRA) preventív hatással van a tüdőfibrózisra azáltal, hogy gátolja a tüdő fibroblasztok IL-6-függő proliferációját és TGF-β1-függő transzdifferenciálódását. Egy másik vizsgálat azt is kimutatta, hogy a 13-cisz-retinsav és más retinoid analógok gátolják az IL-1 indukálta IL-6 termelést, és hogy ez a hatás analóg-specifikus és legalábbis részben transzkripciósan mediált. Ez a hatás dózisfüggő volt, az IC50 10(-7) M RA volt, és jelentős gátlást észleltek már 10(-8) M RA dózisoknál is. Az IL-10 termelést gátolta az ATRA adása.
Egy vizsgálat kimutatta, hogy a TLR3(-/-), TLR4(-/-) és TRAM(-/-) egerek fogékonyabbak a SARS-CoV-ra, mint a vad típusú egerek, de csak átmeneti súlyvesztést tapasztalnak, halálozás nélkül a fertőzés hatására. Ezzel szemben a TLR3/TLR4 adaptor TRIF hiányos egerek rendkívül érzékenyek a SARS-CoV fertőzésre, fokozott súlyvesztést, mortalitást, csökkent tüdőfunkciót, fokozott tüdőpatológiát és magasabb vírustitereket mutatnak. Új vizsgálatok kimutatták, hogy a TLR3-IRF3/IRF7 útvonal és az IFN-β által termelt magas szintű IFN-α/β az oka a DENV szaporodásának gátlásának. A 13Cis retinsav a toll-like receptor 3 (TLR3) jelentős upregulációját idézte elő, ami immunválaszt eredményezett a dsRNS intermedierre, amely részben a CoV-2 replikáció során keletkezhetTLR3 érzékenyített dsRNS és jelátviteli útvonalak kaszkádjai (IRF és NFκB aktiváció, illetve) aktiválódnak, hogy I. típusú IFN-t termeljenek. Az I. típusú IFN-ek termelése fontos a vírusellenes fehérjék felszabadulásának fokozásához a nem fertőzött sejtek védelme érdekében. Néha a CoV járulékos fehérjéi megzavarhatják a TLR3 jelátvitelt, és a replikáció során megkötik a CoV dsRNS-ét, hogy megakadályozzák a TLR3 aktiválódását és kikerüljék az immunválaszt. A 13Cis retinsav időfüggő módon indukálta a toll-like receptor 3 (TLR3) , a mitokondriális antivirális jelátviteli fehérje (MAVS) és a retinoid-indukált gén I (RIG-I) és az IFN szabályozó faktor 1 expressziójának jelentős upregulációját.
A további kutatásokban Tsai .és Chen kimutatta, hogy a TLR3-IRF3/IRF7 útvonal által termelt magas szintű IFN-α/β és az IFN-β az oka a DENV replikáció gátlásának. A HUH-7 sejtekben a huTLR3 képes felismerni a DENV-1-et és indukálni az IFN-β expresszióját, ami ellenkezőleg, fokozhatja a huTLR3 expresszióját . A TLR3 a WNV során az I. típusú IFN-t is indukálja.
A legbetegebb Covid-19 betegeket kezelő orvosok egy új jelenségre lettek figyelmesek: Néhány embernél kiterjedt vérrögök alakultak ki, a tüdejüket apró elzáródások borítják, amelyek megakadályozzák, hogy az oxigén a véráramba és a szervezetbe pumpálódjon.Mint oly sok minden mást a Covid-19 reakcióval kapcsolatban, az egészségügyi szakemberek menet közben tanulnak a tünetről. A vérrögök gyakoriak a mozgásképtelen betegeknél, de úgy tűnik, hogy egyes Covid-19-es betegeknél kisebbek és sokkal súlyosabb károkat okoznak. Az orvosok elmondták, hogy látnak olyan betegeket, akiknél nemcsak a tüdőben, hanem az erekben is vérrögök képződnek. A boncolások során a vesékben és más szervekben is találtak vérrögöket, ami egyes szakértők szerint a szervezetben kárt okozó vírusra adott elsöprő immunrendszeri válaszra utal
A retinsavról ismert, hogy in vivo gyulladáscsökkentő, vérlemezke-ellenes és fibrinolitikus hatással rendelkezik. Egy tanulmány a retinsav és a retinaldehid in vitro trombin és vérlemezkeaggregáció gátló hatását vizsgálta: A retinsav, a retinaldehid és a retinol erős trombin gátlást mutatott, az IC50 értékek 67μg/ml, 74μg/ml és 152μg/ml voltak a trombin (Sigma) gátlására; illetve 49μg/ml, 74μg/ml és 178μg/ml a trombin (plazma) gátlására. Az A-vitamin és származékai közül a retinsav mutatta a legnagyobb gátlást a trombin mindkét formájára.
Az izotretinoin (13cis RA) képes lehet gátolni a COVID 2019 fertőzést a (DHT) TMPRSS2 expresszióra gyakorolt androgén indukciós és aktiváló hatásának megfordításán keresztül, és segít megakadályozni mind a COVID 2019 spike fehérje (S), mind a vírusreceptor hasítását és aktiválását, és ezt a következőkben tárgyaljuk :
A TMPRSS2 egyszerre a leggyakrabban megváltozott gén a primer prosztatarákban és egy kritikus tényező, amely lehetővé teszi a koronavírusok, köztük a SARS-CoV-2 által történő sejtfertőzést. Kifejeződésének szteroidok általi modulációja hozzájárulhat a súlyos fertőzések férfi túlsúlyához, és mivel a TMPRSS2-nek nincsenek ismert nélkülözhetetlen funkciói, és gátlók is rendelkezésre állnak, vonzó célpontot jelent a légúti vírusfertőzések megelőzésére vagy kezelésére
TMPRSS2, a prosztatarák kulcsfontosságú szabályozójaTMPRSS2-t először a prosztatarákban azonosították röviddel a gén eredeti klónozása után. A prosztatarákos sejtvonalak erősen felszabályozták a TMPRSS2 expresszióját az androgénekre adott válaszként . A TMPRSS2 a prosztata epithelium luminális oldalán expresszálódik, és expressziója a prosztatarákos szövetben megnövekedett a nem rákos prosztataszövethez képest. Figyelemre méltó, hogy a TMPRSS2 gén partner az egyik leggyakoribb génfúziós eseményben a szolid tumorokban: szomatikus génátrendeződések, amelyekben a TMPRSS2 és az onkogén transzkripciós faktorok ETS családjának egy tagja, leggyakrabban az ERG vesz részt. Ez a fúzió az európai származású férfiak primer prosztatarákjainak körülbelül 50%-ában fordul elő.Bár az ERG-t normális esetben nem szabályozza androgén, a génfúzió a TMPRSS2 androgénreceptor szabályozó elemeit és az ERG-gént egymás mellé helyezi. Az ERG gént következésképpen az androgénreceptor jelátvitel szabályozza, és a TMPRSS2: ERG fúziót hordozó prosztatarákban nagymértékben expresszálódik. Érdekes módon a TMPRSS2: ERG fúzió előfordulása alacsonyabb mind a fekete, mind az ázsiai férfiak prosztatadaganataiban. Ennek jelentősége a jelenlegi COVID-19 járvány szempontjából nem világos. a TMPRSS2: ERG fúzióval rendelkező rákok a hormonális jelátvitellel kapcsolatos kockázati tényezők egy külön sorával is rendelkeznek. Például az androgénreceptor magasabb, genetikailag meghatározott transzkripciós aktivitásával rendelkező férfiaknak nagyobb a TMPRSS2 kockázata: ERG fúziós pozitív prosztatarák, de nem a fúziós negatív prosztatarák
A TMPRSS2 az androgénreceptor jelátvitel célgénje és egy androgén által szabályozott sejtfelszíni szerinproteáz, amely elsősorban a prosztata- és tüdőhámsejtekben fejeződik ki A TMPRSS2 normálisan többszörösen nagyobb mértékben fejeződik ki a prosztatában bármely más emberi szövethez képest, bár a normális fiziológiai funkció(k) továbbra sem ismertek. Fontos, hogy más TTSP-kkel ellentétben a TMPRSS2 transzkripcióját androgén ligandumok és az androgénreceptor (AR) szabályozza. Pozitív korreláció van az AR és a TMPRSS2 között a mikrodissezált primer tumorhámban (r2 = 0,39 ; p <0,001).
A dihidrotesztoszteron (DHT) jelentősen és drámaian indukálta a TMPRSS2 fehérje két molekulatömegű, 60 (teljes hosszúságú) és 38 kDa (N-terminális) expresszióját dózisfüggő módon
A kínai járvány adatai szerint a férfiak halálozási aránya majdnem 50 százalékkal magasabb, mint a nőké, ami azt mutatja, hogy a Kínából származó korai kutatások szerint a nők és a gyermekek kisebb valószínűséggel halnak meg, mint a férfiak, ha elkapják a koronavírust. A Covid-19, a koronavírussal fertőzötteknél kialakuló betegség halálozási aránya mindenki esetében alacsony: a kínai vizsgálatban részt vevő 44 672 embernek mindössze 2,4 százaléka halt meg. De bár a férfiak és a nők nagyjából egyenlő számban kapják el a betegséget, a férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakul ki a Covid-19 olyan súlyos esete, hogy meghalnak.
Olaszországban a koronavírus okozta halálesetek több mint 70 százaléka férfiak között következett be, de az ottani tudósok elismerik, hogy rejtélyes számukra a nemek közötti különbség. Olaszországban legalább 3400 ember halt meg a pusztító betegségben – tegnap jelentették be, hogy magasabb a halálozási arány, mint Kínában -, de közülük kevesebb mint 1000 nő volt. Az olasz közegészségügyi kutatóintézet szerint a férfiak nagyobb valószínűséggel kapják el a fertőzést, és a megerősített esetek 60 százalékát ők teszik ki. Egy korábbi elemzés szerint a halálesetek 80 százaléka férfiakat és csak 20 százaléka nőket érintett – de a különbség idővel csökkent
Az adatok alapján a vezető kutató úgy véli, hogy szoros kapcsolat van a férfiak magas halálozása és az androgén hatás között, különösen a DHT hatása a TMPRSS2 fehérjére, amelyet a covid 2019 a sejtek inváziójában és bejutásában használ, és ettől függően az adatok hat hormonhoz kapcsolódnak kifejezetten (DHT) , A vizsgáló képes volt felfedezni tejsavó nők és a gyermekek kevésbé valószínű, hogy meghalnak betegségben, mint a férfiak. Tehát a vizsgáló a fertőzött betegeket a hat hormon szerint osztotta fel, mert a TMPRSS2 egy androgén által szabályozott sejtfelszíni szerin proteáz, amely túlnyomórészt a TMPRSS2 prosztata és tüdő epitélsejtekben expresszálódik.
Az androgén (DHT) potenciális hatása a TMPRSS2 expressziójára a gyermekeknél kisebb, mint a hatása a nőknél és a férfiaknál, majd a vírus súlyossága és az életerő a férfiaknál a gyermekekhez és a nőkhöz képest. .
Androgén (DHT) potenciális hatása a TMPRSS2 expressziójára a nőknél kisebb, mint a férfiaknál, amelyet a férfiaknál a vírus súlyossága és az életerő követ a nőkkel összehasonlítva .
A vezető kutató tehát úgy véli, hogy amikor néhány kutató a nemi szteroidok szerepét vizsgálta a SARS-CoV patogenezisében a gonadektomizált és kontroll társaik összehasonlításával a fertőzés után. A gonadektómia vagy a flutamiddal, egy nem szteroid antiandrogénnel történő kezelés nem befolyásolta a halálos MA15 fertőzést követő hím egerek megbetegedését és halálozását, Lehet, hogy tévedtek következtetéseikben, amikor azt sugallták, hogy az androgének nem játszanak szerepet a SARS-CoV patogenezisében, mert a gonadektómia vagy a flutamiddal történő kezelés nem befolyásolja vagy gátolja teljesen a DHT és származékai (5α-Androstan-3α,17β-Diol) koncentrációját a szövetekben és a vérben, mert a tesztoszteron flutamiddal történő gátlása után . a DHT képződési útvonal aktiválódik, hogy kompenzálja a gátolt tesztoszteronszintet, így a TMPRSS2 expresszióját jelentősen indukálja a DHT, és a kezelt állatokra nem lesz hatással a flutamid kezelés, de a gonadektómia esetén a TMPRSS2 expressziója csökken. DHT gátlás csak akkor, ha a Gonadectomia után hosszú idő telt el annak érdekében, hogy a DHT és származékai teljesen olyan szintre csökkenjenek, amely nem teszi lehetővé, hogy hatással legyen a TMPRSS2 expressziójára, és a nőstény egerekben az ösztrogén receptorok blokkolása után az androgén hormonok növekvő képződése miatt elpusztult.
Egy tanulmány kimutatta, hogy a 13- cis -Retinsav kompetitíven és reverzibilisen gátolja a dihidrotesztoszteron Tehát a vezető kutató a TMPRSS2 expresszió jelentős modulációját várja a 13- cis -Retinsavval történő kezelés után a dihidrotesztoszteron (DHT) TMPRSS2 elősegítő és expresszióra gyakorolt hatásának ideiglenes megakadályozásán keresztül. És a II. típusú transzmembrán szerin proteázok TMPRSS2, amelyek képesek hasítani és aktiválni a súlyos akut légzőszervi szindróma coronavírus (SARS-CoV) tüskefehérjét (S) a membránfúzióhoz. Ezenkívül ezek a proteázok hasítják a vírus receptorát, a karboxipeptidáz angiotenzin-konvertáló enzim 2-t (ACE2), és azt javasolták, hogy az ACE2 hasítása növeli a vírus fertőzőképességét.
Egy vizsgálat kimutatta, hogy a COVID-19 csökkenti a férfiak tesztoszteronszintjét a gonádok működésének megváltoztatásával. Tehát lehet, hogy a betegség fokozott súlyossága a férfiaknál a csökkent tesztoszteronszintnek köszönhető. De a vezető kutató magyarázata szerint a COVID-19 azért csökkenti a tesztoszteronszintet, mert a COVID-19-vel fertőzött betegek koleszterinszintje drámaian csökken az egészséges kontrollokhoz képest . A koleszterinszint meglehetősen gyorsan csökken a fertőzés korai szakaszában, és emelkedik, amint a beteg kezd felépülni.Ezért azt jelzi, hogy a koleszterin fontos szerepet játszhat a szervezet ilyen fertőzések elleni védekezésében, és a fővizsgáló magyarázatától függően, A tesztoszteron a koleszterinből kiindulva szintetizálódik egy jól jellemzett szteroid bioszintetikus útvonalon keresztül, amely több enzim egymást követő hatását foglalja magában Tehát, amikor a koleszterinszint csökken, ezt a csökkenést a tesztoszteronszint csökkenése követi, és e magyarázat szerint a COVID 2019-ben a tesztoszteronterápia nem ajánlott, de a DHT átmeneti gátlója ajánlott, mint például az izotretinoin, mivel ez a tesztoszteron kezelés a visszacsatolásos gátlás révén gátolja a koleszterinszintézist és csökkenti a koleszterin felvételét a herék Leydig-sejtjei által, és ez szintén a DHT-szint és származékainak túlzott növekedéséhez vezet a különböző szövetekben, ami a TMPRSS2-t indukálja. mivel a DHT a TMPRSS2 erős aktivátora, és ezt követi a COVID2019 tüskefehérje feldolgozása és aktiválása, hogy a tüdőben és a vesében lévő ACE2 receptorai a károsodásukhoz vezessenek, különösen a herékben, mivel nagy mennyiségű proteázt és ACE2-t tartalmaz. A szerin proteázok a spermiumok termelésében, érésében és funkcionális kompetenciájában fontos szerepet játszanak.
Az adatok alapján és e protokoll szerint a fő kutató azt várja és javasolja, hogy a retinsav az androgének specifikus modulátora, különösen a DHT, nem a tesztoszteron, és megfordíthatja a (DHT) androgén indukciós és aktiváló hatását a TMPRSS2 expressziójára, és megakadályozhatja mind a COVID 2019 spike protein (S), mind a vírus receptorának, a karboxipeptidáz angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) hasítását és aktiválását. (Minden ötlet és michanizmus kifejezetten az androgén szerepe a TMPRSS2 aktiválásában a COVID-19-ben: A kutatási protokollban szereplő ACE2 ,AT1 fehérje és az Ang II által közvetített intracelluláris kalcium felszabadulási útvonal gátlása, amely felelős a SARS-CoV-2 sejtfúzióért és bejutásért, a kutatási protokollban szereplő szerencsés véletlen vagy lehetőség a beavatkozásra és az ACE2 ,AT1 fehérje és az Ang II által közvetített intracelluláris kalcium felszabadulási útvonal gátlására a tudományos kutatás és technológia – Egyiptom – Akadémiához nyújtották be 2020. április 1-jén a Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
A COVID 2019 kezelés ígéretes jellemzői a Principal Investigator Protocol szerint:
- Ez a gyógyszer az aeroszolos gyógyszeradagolás jellemzője, hogy növelje hatékonyságát az orális beadás mellett, ami megkülönbözteti a többi gyógyszertől, amelyben az adagot csak szájon át kell adni. Egy vizsgálat kimutatta, hogy a 13 cisz retinsavval aeroszolizált inhalációs rutinnal történő kezelés nem okozott károsodást a tüdősejtekben. A 13 cisz-retinsav ismételt nagy dózisú inhaláció útján történő beadása mérsékelt testsúlycsökkenést eredményezett, de tíz szövet, köztük a tüdő és a nyelőcső mikroszkópos vizsgálata nem mutatott ki jelentős aeroszol-indukált károsodást. Az eredmények arra utalnak, hogy az izotretinoin por aeroszol inhaláció útján történő beadása valószínűleg jobb, mint az orális úton történő alkalmazása a tüdőben lévő hatékony gyógyszerkoncentráció elérése szempontjából.
- Az inhalált izotretinoin elegendő hatóanyagot juttathat a célsejtekhez a hatékonysághoz, miközben elkerülhető a szisztémás toxicitás.
- Egy vizsgálat kimutatta, hogy a 13 cisz retinoicot az emphysema (az emphysema a tüdő légszomjat okozó állapota)
- AzATRA a jelentések szerint új alveolusok képződését indukálja, és a tüdő rugalmas visszahatását megközelítőleg normális értékekre állítja vissza az emphysema állatmodelljeiben.
- Nagyon erős elvárás a teljes COVID 2019 blokkolás a sejtek behatolásától és a fertőzéstől az erős etikai, kutatási és referenciák függvényében.
- Vegyületeink elérhetősége.
- Az alkalmazás egyszerűsége.
- Elvárás a COVID 2019 kezelésére egynél több különböző mechanizmus által.
- Elvárás a gyulladásgátló T-sejtek nagyfokú indukciója és az IL-6 jelentős gátlása alacsony koncentrációban.
- Kísérő citokin vihar megfékezése.
- Egyiptomi protokoll szerinti gyógyszerekkel nem találtak kölcsönhatásokat.