4.1. Hipofoszfatémiás betegségek
Rickets és osteomalacia a csontmátrix mineralizációjának károsodása jellemzi. A rachitis gyermekeknél a növekedési lemez záródása előtt alakul ki. A növekedési elmaradás és a csontdeformitás a rachitis uralkodó jellemzői, míg a súlyos izomgyengeség és a csontfájdalom az osteomalacia szokásos tünetei felnőtteknél. A rachitisnek és a csontritkulásnak számos oka van, mint például a D-vitaminhiány, a D-vitamin rendellenes anyagcseréje és a vese tubuláris diszfunkciója (1. táblázat). A krónikus hipofoszfatémia a rickettsia és az osteomalacia szinte minden esetében jelen van, kivéve a szöveti nem specifikus alkalikus foszfatázt kódoló TNALP gén mutációi által okozott hipofoszfatáziát. Ismert, hogy többféle hipofoszfatémiás rikesz/oszteomalázia létezik, nagyon hasonló klinikai jellemzőkkel . Ezek közé tartozik az autoszomális domináns és recesszív hipofoszfatémiás ricketts/osteomalacia (ADHR, ARHR), az X-kapcsolt hipofoszfatémiás ricketts/osteomalacia (XLH), a McCune-Albright-szindrómához (MAS)/rostos diszpláziához (FD) társuló hipofoszfatémiás ricketts/osteomalacia és a tumorindukált rickets/osteomalacia (TIO). Ezeket a betegségeket a proximális tubulusok károsodott foszfátreabszorpciója jellemzi. Ezenkívül a hipofoszfatémia általában az 1,25(OH)2D fokozott termelését okozza a proximális tubulusokban, és növeli a szérum 1,25(OH)2D szintjét. A szérum 1,25(OH)2D szintje azonban ezekben az FGF23-mal összefüggő hipofoszfatémiás ricketts/osteomalaciában alacsony vagy alacsony normális marad. Ezért feltételezték, hogy nemcsak a károsodott proximális tubuláris foszfátreabszorpció, hanem a D-vitamin rendellenes metabolizmusa is e hipofoszfatémiás betegségek hátterében áll. Amint az FGF23 hatásaiból könnyen várható volt, kimutatták, hogy az FGF23 szoros kapcsolatban áll ezekkel a hipofoszfatémiás betegségekkel. E betegségek mellett a közelmúltban arról is beszámoltak, hogy a szacharát vas-oxid (vas-polimaltóz) infúziója szintén a megnövekedett FGF23 által közvetített renális foszfátvesztéshez vezethet .
4.2. táblázat. ADHR
Az ADHR egy ritka familiáris hipofoszfatémiás rickets/osteomalacia, amely nem reagál a fiziológiás dózisú natív D-vitaminra. 2000-ben pozíciós klónozással azonosították az FGF23-at, mint az ADHR felelős génjét . Az ADHR családokban három heterozigóta miszense mutációt azonosítottak az FGF23 fehérje feldolgozási helye körül. Ezek a mutációk az FGF23 fehérjében a 176Arg vagy 179Arg-ot más, az R-X-X-R motívumot romboló aminosavakkal helyettesítik. Ezért feltételezték, hogy az FGF23 fehérje 179Arg és 180Ser közötti hasítását ezek a mutációk megakadályozzák, ami a teljes hosszúságú FGF23 szintjének növekedését okozza. A 42 ADHR-beteg keringési FGF23-szintje azonban nem különbözött szignifikánsan a kontrollokétól . Másrészt az ADHR-betegek FGF23-szintje idővel ingadozik, és magas, amikor hipofoszfatémiát mutatnak. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az FGF23 szintek nem mindig magasak az ADHR betegeknél, ami arra utal, hogy az FGF23 fehérje feldolgozásával szembeni rezisztencia önmagában nem magyarázza az FGF23 fokozott aktivitását ezeknél a betegeknél. Korábban kimutattuk, hogy az FGF23-szintek alacsonyak az FGF23-túltengéstől eltérő etiológiájú, például Fanconi-szindróma és D-vitamin-hiány okozta hipofoszfatémiás betegeknél . Ezért a magas FGF23-szintek az ADHR-ben szenvedő betegek hipofoszfatémiája mellett inkább arra utalnak, hogy az FGF23-termelés szabályozási mechanizmusai valamilyen módon zavart szenvednek ezeknél a betegeknél. További vizsgálatokra van szükség az ADHR-betegek hipofoszfatémiájának patogenezisének tisztázásához.
4.3. ARHR
Az ARHR szintén egy ritka familiáris hipofoszfatémiás ricketts/osteomalacia, amely az ADHR-hez hasonlóan rezisztenciát mutat a natív D-vitaminnal szemben. Szinte minden esetet vérszerinti házasságban élő családokban figyelnek meg. A dentin mátrix protein (DMP)1 gént 2006-ban pozicionális klónozással azonosították az ARHR felelős génjeként, és a DMP1 gén több homozigóta mutációját azonosították ARHR-ben szenvedő betegeknél. A DMP1 egy mátrixfehérje, amely az oszteocitákban és az odontoblasztokban található, és a meszes szövetekben található mátrixfehérjékkel, például a dentin szialofoszfoproteinnel (DSPP), az integrinkötő szialoproteinnel (IBSP), a mátrix extracelluláris foszfoglükoproteinnel (MEPE) és az oszteopontinnal együtt a kis integrinkötő ligand, N-kötésű glikoproteinek (SIBLING) családjába tartozik. Arról számoltak be, hogy a homozigóta DMP1 knock-out egerek a hipofoszfatémiás rachitis jellemzőit mutatják, és a DMP1 knock-out egerek és az ARHR betegek szérum FGF23 szintje magas . Ezenkívül kimutatták, hogy az FGF23 bőségesen expresszálódik a DMP1-null egerek osteocytáiban. Ezért úgy tűnik, hogy az FGF23 túlzott termelése az oszteocitákban ARHR-t okoz. Azonban továbbra sem világos, hogy a DMP1 gén mutációi hogyan okozzák az FGF23 fokozott termelését.
4.4. XLH
Az XLH-t tartják a D-vitamin-rezisztens hipofoszfatémiás rickettség/osteomalacia leggyakoribb okának. Az XLH gyakorisága a jelentések szerint körülbelül 1 a 20 000 születésből . Az XLH-ért felelős gént 1995-ben azonosították, és az X-kromoszómán található endopeptidázokkal homológiát mutató foszfát-szabályozó génnek (PHEX) nevezték el . A PHEX expressziója az oszteocitákban, az oszteoblasztokban és az odontoblasztokban található . Bár a PHEX fehérje homológiát mutat az endopeptidázokkal, amelyeknek egyetlen membránon átívelő régiója van, nem világos, hogy a PHEX fiziológiailag endopeptidázként működik-e . A Hyp egér, amely a Phex gén 
részének deléciójával rendelkezik, az XLH modelljeként ismert. Számos eredmény arra utal, hogy a Hyp és XLH betegek hipofoszfatémiáját valamilyen humorális tényező okozza. Például a vesék kereszttranszplantációja vad típusú és Hyp egerekben nem változtatta meg a fenotípusukat . Ezenkívül az egészséges donorból származó veseátültetés egy XLH-s betegnek nem korrigálta a vese foszfátvesztését . Kimutatták, hogy a szérum FGF23 szintje a legtöbb XLH betegnél a referencia tartomány felett van . A Hyp egerek szérum FGF23 szintje szintén emelkedett, és az FGF23 túlzott termelődése különösen a Hyp egerek csontjaiban található. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FGF23 túlzott expressziója a csontban felelős a hipofoszfatémiás rickettségért/osteomalaciáért az XLH-s betegeknél és a Hyp egereknél. Ismét tisztázásra vár, hogy a PHEX fehérje hogyan szabályozza az FGF23 szintézisét a csontban.
4.5. MAS/FD
A MAS/FD olyan csontelváltozás, amelyben a medulláris üreg helyére rostos, csontos és kondrális szövetek lépnek. Az FD monosztotikus (70%-80%) vagy poliosztotikus (20%-30%) formában fordul elő. A MAS egy szindróma, amely poliosztotikus fibrosus diszpláziából, a bőr hiperpigmentációjából (café-au-lait foltok) és endokrin diszfunkcióból áll, és nőknél gyakran korai pubertásként jelentkezik. A MAS-t a guanin nukleotidkötő fehérje, alfa-stimuláló 1 (GNAS1) gén aktiváló mutációit hordozó sejtek szomatikus mozaikossága okozza. Ezek a mutációk a MAS nélküli FD szövetekben is megfigyelhetők. A MAS/FD betegek körülbelül 50%-ánál hipofoszfatémiás rickettség/osteomalacia jelentkezik. Arról számoltak be, hogy az FGF23 termelődése a csontban található, beleértve az FD régióit is, és a keringési FGF23 szintje megnövekedett a MAS/FD betegeknél, akiknél hipofoszfatémiás rickets/osteomalacia jelentkezik . Nem bizonyított azonban, hogy a megnövekedett ciklikus AMP-szint valóban növeli az FGF23-termelődést, és az FGF23 túltermelés mechanizmusa még tisztázásra vár.
4.6. TIO
A TIO egy paraneoplasztikus szindróma, amely általában mesenchymális lassan növekvő tumorokhoz társul. A TIO-ért felelős tumorok többségét patológiailag ma már a foszfaturikus mesenchymalis tumorok, vegyes kötőszöveti variáns (PMTMCT) kategóriába sorolják. Az FGF23-at a gyermekkorban meglehetősen ritka TIO okozó humorális tényezőjeként azonosították. Kimutatták, hogy az FGF23 bőségesen expresszálódik a TIO-t okozó daganatokban . A keringési FGF23 szintje gyakorlatilag minden TIO-ban szenvedő betegnél emelkedett . A felelős daganatok sebészi eltávolítása az FGF23-szintek normalizálódását eredményezi, és gyógyítja ezt a betegséget.