Frontiers in Veterinary Science

Bevezetés

Ez az esetleírás egy 9 éves, ivartalanított, 6,2 kg-os amerikai rövidszőrű házimacska-macskát ír le, akinél 12 propofolos altatás után Heinz-testvérszegénység alakult ki, és a letargia, valamint a csökkent étvágy és aktivitás klinikai tünetei jelentkeztek. A macskát a Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences-be vitték be egy korábban diagnosztizált fibroszarkóma sugárkezelésére, és szívzörejt és számos vérvizsgálati rendellenességet találtak nála. 12 propofolos altatás után a macska depressziós, letargikus és étvágytalan lett, a hematológia pedig vérszegénységet mutatott ki (a csomagolt sejttérfogat 22%; referenciaintervallum 24-45%; hemoglobin 7,6 g/dl; RI 8,0-15,0 g/dl), a vörösvértestek 25-50%-a Heinz-testeket tartalmazott. A propofolt kizáró altatási protokoll megváltoztatását követően a macska 3-5 napon belül klinikai javulást mutatott. Egy héttel a propofol elhagyása után a PCV 30% volt, és a klinikai tünetek megszűntek. Korábbi publikációkban többszöri propofol-indukciót követően Heinz-testek kialakulását észlelték macskáknál, de arra a következtetésre jutottak, hogy ez klinikailag irreleváns, és egyikük sem szolgált utókövetéssel a Heinz-testek megszűnését illetően (1, 2). A propofol az egyik leggyakrabban használt anesztéziaindukciós gyógyszer az ismételt anesztéziában a zökkenőmentes indukció és a gyors felépülés miatt. Ez az esetjelentés azt mutatja, hogy egyes macskák esetében a propofol ismételt altatásindukciós alkalmazása klinikailag releváns tünetekkel járó Heinz-test-anémiához vezethet, és ezekben a helyzetekben kizáró oknak kell lennie. A klinikai gyógyulás időbeli ütemezését is ismerteti az anesztéziaindukcióhoz használt propofol alkalmazásának abbahagyása után.

Állatleírás

Egy 9 éves, ivartalanított, 6,2 kg-os amerikai rövidszőrű házimacska került a Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences-be egy korábban a bal oldali mellkason diagnosztizált fibroszarkóma sugárkezelése miatt. A daganatot 2 hónappal korábban kimetszették, és a szövettani vizsgálat megállapította, hogy az egy középfokú fibroszarkóma volt. Egy hónappal a műtét után egy szubkután csomót észleltek a mellkasi, gyógyult műtéti bemetszés hege alatt, és feltételezték, hogy a daganat kiújulása.

A bemutatáskor a beteg világos, éber és együttműködő volt, 2/6-os fokú paraszternális szisztolés szívzörejjel, gyógyult 5 cm-es heggel és egy 1 cm-es szubkután szilárd csomóval a heg caudalis végén. A teljes vérkép (CBC) 38%-os csomagolt sejttérfogatot (PCV) (referenciaintervallum 24-45%), trombocitopéniát (trombociták, 48 000/μl; RI 300 000-800 000; 2+ csomósodás], limfopénia (limfociták, 645/μL; RI 1.500-7.000), a vérkenet pedig enyhe poikilocitózist, anizocitózist, keratocitózist, trombocitopéniát és kifejezett (3+) echinocitózist mutatott (1. táblázat). A szérumkémiai eltérések között hypofoszfatémia (foszfor, 3,0 mg/dl; RI, 3,8-7,5) és hyperlaktatémia (laktát, 35,8 mg/dl; RI, 5,4-15,3) szerepelt. A CBC-t és a szérumkémiát a Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences klinikai patológiai laboratóriumában értékelték, és egy okleveles klinikai patológus olvasta le. A tumor kimetszése után a beutaló klinikán a betegnél súlyos posztoperatív vérzés alakult ki, valószínűleg egy elcsúszott érlekötés miatt, ami kórházi kezelést és vérátömlesztést tett szükségessé. A CBC és a szérumkémiai eltéréseket ennek a korábbi eseménynek a fényében értékelték. A mérsékelt trombocitopéniát e közelmúltbeli akut posztoperatív vérzés és a 2+ csomósodás fogyasztásának tulajdonították. Ezt megerősítették, mivel a vérlemezkék az elkövetkező hetekben tovább emelkedtek. A limfopénia enyhe volt, és úgy vélték, hogy stresszreakcióhoz kapcsolódik, mivel a macska ellenállt a lefogásnak és a vérvételnek (3). A foszfátérték a mi laboratóriumunkban alacsony volt, de egyes referenciák szerint a tartományon belül volt (3). A hipofoszfatémia oka lehet fokozott vizeletveszteség, csökkent felszívódás vagy transzcelluláris eltolódás. Transzcelluláris eltolódás a szérum pH-értékének változása (diabéteszes ketoacidózis, respirációs alkalózis) és inzulin beadása esetén figyelhető meg. A legvalószínűbb okok ennél a macskánál a légúti alkalózis, mivel a macska ellenállt a lefogásnak és a vérvételnek, vagy a geriátriai kora miatti felszívódási zavar. Az enyhe hipofoszfatémia hiperkalcémia nélkül kevés klinikai jelentőséggel bír (3). A hiperlaktatémia főként szöveti hipoperfúzió esetén jelentkezik, de előfordulhat fejbőrmintáknál, késedelmes feldolgozású vérvételeknél vagy olyan betegeknél is, akik a vérvétel során vagy közvetlenül a vérvétel előtt jelentősen erőlködnek (3). Vizsgálatok akár 4-szeres növekedést is kimutattak 5 perces küzdelemnek kitett macskáknál, amelyeknél az átlagos laktatémia 64 mg/dl volt (4). Ez a macska meglehetősen ellenálló volt, és a vérvétel előtt fizikális vizsgálaton esett át. A fizikális vizsgálat során hipoperfúzióra utaló jeleket nem észleltek. A szakvizsgázott állatorvosi kardiológus által végzett echokardiográfia a basilaris septumnál fokális megvastagodást mutatott, amit a normális bal pitvari méret alapján a hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia korai manifesztációjaként értelmeztek. Az onkológiai kezelési lehetőségeket megvitatták, és a sugárterápiát, majd a széles sebészi kimetszést választották. Napi 20 frakcióból álló protokollt írtak elő (hétfőtől péntekig 4 héten keresztül) egy helikális TomoTherapy készülékkel (TomoTherapy Inc., Madison, WI). A macska a kezelés után minden este és a hétvégén hazatért a gazdáival.

Táblázat 1

. Egy 9 éves macskánál észlelt hematológiai változások a propofollal történő ismételt altatás során.

A CT-képalkotáshoz és a sugártervezéshez a macskát metadonnal (0,2 mg/kg IV) előkezelték, az általános érzéstelenítést pedig alfaxalonnal (1,3 mg/kg) és midazolammal (0,2 mg/kg IV) idézték elő. A macskát intubálták, és az altatást 100% oxigénben lévő sevofluránnal tartották fenn. Az altatás eseménytelenül zajlott, de az ébredés után 30-45 percen keresztül nagyon diszfóriás lett, erőteljesen próbálta eltávolítani az infúziós katéter kötését, és agresszív volt, ha megérintették. Annak ellenére, hogy a premedikációt butorfanolra, majd dexmedetomidinra változtattuk, a macska továbbra is elfogadhatatlan felépülést mutatott az altatás után. Ezért úgy döntöttek, hogy az alfaxalont kizárják az altatásindukciós protokollból.

A negyedik altatási eseményhez a macskát dexmedetomidinnel premedikálták (2 mcg/kg IV), és az altatást propofollal (Propoflo® 10 mg/ml; 4,3 mg/kg IV) vezették be a hatásig. A macskát intubálták, és az altatást 100% oxigénben lévő sevofluránnal tartották fenn. A felépülés eseménytelen volt, és ezt a protokollt megismételtük a következő 11 kezelésnél. A propofol adagja 3,2 és 6,4 mg/kg között mozgott, a 12 kezelés során összesen 387 mg (62,4 mg/kg) adagot használtak az altatás indukciójához. Az anesztézia fenntartásának átlagos ideje sevoflurán inhalálószerrel 32 perc volt. A 3. hét végén gyulladáscsökkentőként prednizolon (0,2 mg/kg q24 h PO, majd 7 napon belül q48 h-ra csökkentve) került felírásra, mivel a tulajdonos aggodalmát fejezte ki a kissé csökkent étvágy és a sugárzás helyén jelentkező enyhe gyulladás miatt.

A kezelés első 3 hete alatt a csomagolt sejtek térfogata 36 és 43% között mozgott (1. táblázat). A szérumkémiai eltérések közé tartozott a hiperlaktatémia, amely 24,5 és 27,7 mg/dl között mozgott (RI 5,4-15,3 mg/dl), valamint a megnövekedett ALT-aktivitás, amely 54 és 101 U/L között mozgott (RI 26-84 U/L). A macska otthon normális aktivitási szintet és étvágyat tartott a 3. hét végéig, amikor az étvágy csökkenni kezdett. A fizikális vizsgálat jellemzően derűs és éber macskát mutatott, amely mérsékelten ellenálló és hangos volt a kezeléssel szemben. A 4. hét hétfői bemutatásakor azonban a tulajdonosok jelentős letargiáról és jelentősen csökkent étvágyról számoltak be a hétvégén. A fizikális vizsgálat nyugodt viselkedést és csökkent aktivitási szintet állapított meg. A teljes vérkép 22%-os tömött sejttérfogatot és 7,6 g/dl hemoglobin-koncentrációt mutatott (RI, 8-15 g/dl). A vérkenet mikroszkópos vizsgálata kimutatta, hogy az RBC-k ~25-50%-a Heinz-testeket (3+) tartalmazott poikilocitózissal (1+), enyhe rouleaux-val, enyhe anizocitózissal és echinocitákkal (2+) (1. ábra). A szérumkémia nem volt említésre méltó, a laktát 11,5 mg/dl és az ALT 80 U/L volt. A vérszegénység és a Heinz-testek jelenlétére az előző 3 hét során ismételten beadott propofol miatt gyanakodtak, és az anesztéziát aznapra törölték.

1. ábra. 100× nagyítású vérkenet, amelyen Heinz-testeket tartalmazó vörösvértestek láthatók egy macskában ismételt propofol beadást követően. A Heinz-testeket nyilak jelzik.

A következő napon a csomagolt sejtek mennyisége nem csökkent tovább (23%), ezért a sugárkezelést folytatták, de az altatási protokollt midazolamra (0,2 mg/kg IV) és a hatásig titrált ketaminra (6 mg/kg IV) változtatták az altatás indukálásához. A felépülés azonban nem volt kielégítő, súlyos ataxia, étvágytalanság és hosszan tartó szedáció jellemezte. Az intubáláshoz szükséges nagy dózisú ketamin, a gyenge felépülés és a HCM-re vonatkozó aggályok miatt ennél a macskánál az altatási protokollt a további kezelésekhez ismét módosították. Dexmedetomidint (1 mcg/kg IV) adtak a szedációhoz, majd sevoflurán kamrai indukciót, majd intubálást és fenntartást sevofluránon oxigénben. A tulajdonosok a 4. hét 3. napjától kezdve (5 nappal az utolsó propofoladag után) enyhe javulást észleltek az aktivitásban és az étvágyban, és a javulás a hétvégén keresztül folytatódott.

A kihagyott sugárkezelés miatt a kezelés az 5. hétre is kiterjedt. Az 5. hét 1. napján a csomagolt sejttérfogat 30% volt 30 100 retikulocitával. A vérkenet mérsékelt anizocitózist és echinocitákat (1+) mutatott, Heinz-testek említése nélkül. A szérumkémia nem volt említésre méltó, 11,5 mg/dl laktáttal és enyhén emelkedett ALT-aktivitással (136 U/L). A macska a hétvégén a tulajdonosok szerint normális étvágyat és aktivitást mutatott. A fizikális vizsgálat fényes, éber macskát állapított meg, amely ismét némi ellenállást és hangoskodást mutatott a kezeléssel szemben.

A legutóbbi sugárkezelés után 2 héttel végzett ismételt ellenőrzéskor a csomagolt sejttérfogat 38% volt (1. táblázat), enyhe rouleaux, enyhe anizocitózis, <0,50% retikulociták és Heinz-testek említése nélkül. A szérumkémiai eltérések közé tartozott a hyperlaktatémia (29 mg/dl) és a fokozott ALT-aktivitás (88 U/L).

Diszkusszió

A Heinz-testek olyan zárványok, amelyek a hemoglobinmolekula globinrészének oxidatív károsodását követően alakulnak ki az eritrocitákban. Az oxidatív károsodás a hemoglobin denaturációját és kicsapódását eredményezi, majd a kicsapódott molekulák az eritrocitamembrán belső felületéhez kötődnek. A Heinz-test kialakulása az érintett eritrociták korai fagocitózisát eredményezheti, következésképpen hemolitikus vérszegénység alakulhat ki. A macskák vörösvérsejtjei viszonylag magas koncentrációban tartalmaznak oxidálható szulfhidrilcsoportokat, ezért oxidatív károsodással együtt különösen hajlamosak a Heinz-testek kialakulására. A glükuronidkonjugáció relatív hiánya miatt kevésbé tudnak védekezni az oxidatív károsodás ellen. Végül, a macskák nem szinuszoidos lépe nem szűri ki hatékonyan a Heinz-test vörösvértesteket (5). A macskák oxidációjának és Heinz-test képződésének okai közé tartozhat a cukorbetegség, a limfóma, a pajzsmirigy túlműködés, a genetikai enzimzavarok, a toxinok, a gyógyszerek és az ásványi anyaghiány. Az ismételt altatást követő Heinz-test vérszegénység kialakulása és a limfómát, cukorbetegséget vagy pajzsmirigy túlműködést alátámasztó diagnosztika hiánya miatt feltételeztük, hogy a vérszegénység ebben a macskában az ismételt propofol beadása miatt alakult ki. A Heinz-test kialakulása jól ismert lelet macskáknál ismételt propofolindukciót követően (1, 2, 6).

Már több olyan tanulmány is megjelent, amely a propofollal történő ismételt anesztéziaindukció vagy a propofol indukció és a propofol CRI hatását vizsgálja macskáknál. A legtöbb tanulmány megállapította, hogy az ismételt propofollal történő anesztéziaindukció macskáknál enyhe Heinz-testprodukciót okozhat, de klinikai tüneteket nem, ezért klinikai jelentősége csekély. A CRI-t is tartalmazó vizsgálat azonban a jelentős klinikai tünetek miatt idő előtt leállította a vizsgálatot. Az e tanulmányok eredményei közötti különbség összefügghet a macskák által a vizsgálat időtartama alatt kapott teljes dózissal.

A Matthews által végzett vizsgálat, amely 10 macskán 3 egymást követő napon 10 mg/kg propofol adagot alkalmazott, és a Heinz-testek számának enyhe növekedését tapasztalta 1+-ra (<5%), de ezt klinikailag jelentéktelennek tartotta (6). Bley vizsgálatában 13 macskát indukáltak napi 6,3 mg/kg propofollal 5 egymást követő napon keresztül. Ez az első csoport nem mutatott klinikailag szignifikáns csökkenést a hematokrit- vagy hemoglobin-koncentrációban. Egy második, 24 macskából álló csoportot 19 napon keresztül 12 alkalommal 4,7 mg/kg propofollal indukáltak, összesen 56,4 mg/kg-ot. Ez a második csoport statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott ezekben a paraméterekben a 6. és 12. kezelés után a kiindulási értékhez képest. Mindkét csoportban alacsony számú Heinz-testet is azonosítottak. A szerzők azonban ismét arra a következtetésre jutottak, hogy “az ismételt, rövid ideig tartó propofollal végzett rövid ideig tartó anesztézia nem vezet klinikailag releváns hematológiai változásokhoz a rövid ideig tartó sugárterápiában részesülő macskáknál.” (2)

Az Andress által végzett vizsgálatban azonban hat macska kapott propofolt az indukcióhoz, valamint egy CRI propofolt. A macskák ismételt indukciós dózisokat (6 mg/kg IV), valamint propofol CRI-t (0,2-0,3 mg/kg/perc 30 percig) kaptak legfeljebb 7 egymást követő napon keresztül. Ez a vizsgálat egyetlen macskánál sem talált hemolízist vagy vérszegénységet, de a 2. nap után ~25 perccel megnövekedett felépülési időt, az 5., 6. és/vagy 7. napon rossz közérzet, étvágytalanság és/vagy hasmenés klinikai tüneteit, a 7. napon 22-31%-ig megnövekedett Heinz-testképződést és 2 macskánál arcödémát észleltek (1). Andress tanulmányában megjegyzi, hogy a Heinz-testképződés jelentősen megnövekedett a 4. napon, ami 40-60 mg/kg összdózisnak felelt meg, hasonlóan ahhoz, amit a jelen esetleírásban szereplő macskánál is megfigyeltek. Bár ebben a vizsgálatban nem észleltek hemolitikus anémiát, a vörösvértest-paramétereket nem mérték a propofol abbahagyása után. A vörösvértestek élettartamának csökkenése a Heinz-testek kialakulása miatt, és az ebből eredő regeneratív vérszegénység a propofol abbahagyása után több napig nem volt kimutatható. A fenti tanulmányok egyike sem követte a macskákat a propofol alkalmazásának abbahagyása után, hogy meghatározzák a Heinz-testek feloldódásának időbeli ütemét.

Bár az ok-okozati összefüggés nem bizonyítható, ez az esetismertetés arra utal, hogy bizonyos macskák esetében az ismételt propofol-kezeléssel járó Heinz-testképződés klinikailag relevánssá válhat, és vérszegénységet okozhat, amelyhez klinikai tünetek társulnak. Ez összefügghet a macska által kapott propofol időtartamával és teljes dózisával, és magyarázatot adhat a Heinz-testek kialakulásának és a korábbi vizsgálatokban megfigyelt vérszegénység hiányának eltéréseire (1, 2, 6). A Matthews-vizsgálat csak 3 napon át tartott, 30 mg/kg teljes dózissal, és minimális hematológiai változásokat tapasztalt. A Bley-vizsgálatban az első csoportban alacsonyabb dózist, de hosszabb időtartamot (6,3 mg/kg és 5 nap) alkalmaztak, ami hasonló, 31,5 mg/kg összdózisnak felelt meg, és szintén minimális változásokat tapasztaltak. A második csoportban azonban a kezelés időtartama 12 kezelés volt 19 napon keresztül, 56,4 mg/kg teljes dózissal. Ezzel a megnövelt dózissal és időtartammal a macskák statisztikailag szignifikáns változásokat mutattak a hematológiai értékekben, de a szerző által klinikailag szignifikánsnak ítélt változásokat nem. Az Andress vizsgálatban azonban 4 napon belül olyan jelentős klinikai változásokat tapasztaltak, amikor a teljes dózis elérte a 40-60 mg/kg-ot, hogy a vizsgálatot a tervezett 10 napos időtartam előtt leállították e klinikai tünetek súlyossága miatt. Ezek a vizsgálatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a teljes felhalmozott dózis, valamint a propofol beadásának időtartama jelentős tényezők lehetnek, amikor a propofol beadása miatti Heinz-test kialakulását vizsgáljuk. E tanulmányok egyikében sem volt hosszú távú nyomon követés a vérszegénység vagy a Heinz-testek feloldódásának vizsgálatára. A jelen esetleírásban szereplő macskán nem történt más jelentős változás ebben az időszakban, és a sugárkezelést csak 1 napos késéssel folytatták, ezért úgy véljük, hogy a hematológiai és klinikai állapot javulása közvetlenül a propofol adagolásának abbahagyásával függ össze. Arról is beszámolunk, hogy az utolsó propofol beadását követő 4 napon belül a klinikai tünetek javultak, és a propofol abbahagyását követő 1 héten belül teljesen megszűntek. Így az ismételt propofoladagolás következtében kialakuló Heinz-testvérszegénység klinikailag releváns lehet, és bizonyos macskák esetében szükségessé teheti a protokoll megváltoztatását. A kezelés időtartama alatt a 40 mg/kg-ot meghaladó teljes dózis hozzájárulhat a Heinz-test kialakulásához. Emellett a propofol adagolásának abbahagyása akár 4-7 napon belül is megszüntetheti a Heinz-test vérszegénységet.

Adatok elérhetőségi nyilatkozata

A tanulmányban bemutatott eredeti hozzájárulások a cikkben/kiegészítő anyagban találhatók, további kérdésekkel a megfelelő szerzőhöz/szerzőkhöz lehet fordulni.

Etikai nyilatkozat

A tulajdonosok beleegyezését az esetjelentés megírása és benyújtása előtt beszereztük.

A szerzők hozzájárulása

CB közreműködött az esetkezelésben és írta a kéziratot. LS volt felelős az eset elsődleges klinikai kezeléséért. CA részt vett az eset klinikai patológiájában és írta a kézirat egyes részeit. Minden szerző kritikusan átnézte és jóváhagyta a kézirat végleges változatát.

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetőek lennének.