Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC-kód: N03AX22
Hatásmechanizmus
A perampanel az ionotróp α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav (AMPA) glutamát receptor első osztályú szelektív, nem kompetitív antagonistája a posztszinaptikus neuronokon. A glutamát a központi idegrendszer elsődleges ingerületátvivő neurotranszmittere, és számos neurológiai rendellenességben szerepet játszik, amelyeket a neuronok túlgerjesztése okoz. Az AMPA-receptorok glutamát általi aktiválása felelős a legtöbb gyors gerjesztő szinaptikus transzmisszióért az agyban. In vitro vizsgálatokban a perampanel nem versenyzett az AMPA-val az AMPA receptorhoz való kötődésért, de a perampanel kötődését nem kompetitív AMPA receptor antagonisták kiszorították, ami azt jelzi, hogy a perampanel nem kompetitív AMPA receptor antagonista. In vitro a perampanel gátolta az AMPA által kiváltott (de nem az NMDA által kiváltott) intracelluláris kalciumszint növekedését. In vivo a perampanel jelentősen meghosszabbította a rohamok latenciáját egy AMPA-indukált rohammodellben.
A pontos mechanizmus, amellyel a perampanel emberben kifejti antiepileptikus hatását, még teljesen tisztázásra vár.
Farmakodinamikai hatások
Farmakokinetikai-farmakodinamikai (hatékonysági) elemzést végeztek a 3 hatékonysági vizsgálat összevont adatai alapján parciális kezdetű rohamok esetén. Ezenkívül farmakokinetikai-farmakodinamikai (hatékonysági) elemzést végeztek egy, az elsődleges generalizált tónusos-klónikus rohamokra vonatkozó hatékonysági vizsgálatban. Mindkét elemzésben a perampanel-expozíció a rohamok gyakoriságának csökkenésével korrelált.
Pszichomotoros teljesítmény
A 8 mg és 12 mg egyszeri és többszörös adagja dózisfüggő módon károsította a pszichomotoros teljesítményt egészséges önkéntesekben. A perampanel komplex feladatokra, például a vezetési képességre gyakorolt hatása additív vagy szuperadditív volt az alkohol károsító hatásaihoz képest. A pszichomotoros teljesítményt vizsgáló tesztek a perampanel adagolásának abbahagyását követő 2 héten belül visszatértek a kiindulási szintre.
Kognitív funkciók
A perampanel éberségre és memóriára gyakorolt hatásának értékelésére szolgáló, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a perampanel standard értékelési rendszer segítségével nem találták a perampanel hatását a perampanel egyszeri és többszörös adagját követően, 12 mg/nap adagig.
A serdülőkorú betegeken végzett placebo-kontrollált vizsgálatban a Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score segítségével mért kognícióban a placebóhoz képest nem észleltek szignifikáns változásokat a perampanel esetében. A nyitott kiterjesztésben a perampanel-kezelés 52 hete után nem észleltek szignifikáns változásokat a CDR-rendszer globális pontszámában (lásd 5.1. pont Gyermekpopuláció).
Egy gyermekbetegeken végzett nyílt, nem kontrollált vizsgálatban a perampanel kiegészítő kezelését követően nem észleltek klinikailag jelentős változásokat a kiindulási értékhez képest a kognícióban az ABNAS segítségével mérve (lásd 5. pont.1 Gyermekpopuláció).
Éberség és hangulat
Az éberség (arousal) szintje dózisfüggő módon csökkent a 4-12 mg/nap perampanellel adagolt egészséges alanyoknál. A hangulat csak a 12 mg/nap adagolást követően romlott; a hangulatban bekövetkezett változások csekélyek voltak és az éberség általános csökkenését tükrözték. A perampanel 12 mg/nap többszöri adagolása is fokozta az alkohol éberségre és éberségre gyakorolt hatását, és növelte a düh, a zavartság és a depresszió szintjét, ahogyan azt a Profile of Mood State 5 pontos skálával értékelték.
Kardiális elektrofiziológia
A perampanel nem hosszabbította meg a QTc-intervallumot napi 12 mg/nap adagig adagolva, és nem volt dózisfüggő vagy klinikailag jelentős hatása a QRS időtartamára.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Parciális kezdetű rohamok
A perampanel hatékonyságát parciális kezdetű rohamokban három kiegészítő terápiás 19 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban állapították meg felnőtt és serdülő betegeken. A betegeknek parciális kezdetű rohamaik voltak másodlagos generalizációval vagy anélkül, és egy-három egyidejűleg alkalmazott AED-vel nem voltak megfelelően kontrollálva. A 6 hetes kiindulási időszak alatt a betegeknek ötnél több rohamot kellett elszenvedniük, és a rohammentes időszak nem haladhatta meg a 25 napot. E három vizsgálatban a betegek epilepsziájának átlagos időtartama körülbelül 21,06 év volt. A betegek 85,3%-a és 89,1%-a két-három AED-et szedett egyidejűleg, egyidejű vagális idegstimulációval vagy anélkül.
Két vizsgálatban (304. és 305. vizsgálat) a perampanel 8 és 12 mg/nap dózisát hasonlították össze placebóval, a harmadik vizsgálatban (306. vizsgálat) pedig a perampanel 2, 4 és 8 mg/nap dózisát hasonlították össze placebóval. Mindhárom vizsgálatban a randomizálás előtti 6 hetes alapfázist követően a betegek randomizálása és a randomizált dózisra történő titrálása a rohamfrekvencia megállapítása céljából történt. A titrálási fázis során mindhárom vizsgálatban a kezelést 2 mg/nap adaggal kezdték, és heti 2 mg/nap lépésekben emelték a céldózisig. Azok a betegek, akiknél nem tolerálható mellékhatásokat tapasztaltak, ugyanazon az adagon maradhattak, vagy az adagjukat a korábban tolerált adagra csökkentették. Mindhárom vizsgálatban a titrálási fázist egy 13 hétig tartó fenntartási fázis követte, amely során a betegeknek stabil perampanel-dózison kellett maradniuk.
Az összevont 50%-os válaszadási arányok a következők voltak: placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% és 12 mg 35%. A perampanel-kezelés 4 mg/nap (306. vizsgálat), 8 mg/nap (304., 305. és 306. vizsgálat) és 12 mg/nap (304. és 305. vizsgálat) dózisban történő alkalmazása esetén statisztikailag szignifikáns hatást figyeltek meg a 28 napos rohamgyakoriság csökkenésében (kiindulási és kezelési fázis között) a placebocsoporthoz képest. Az 50%-os válaszadási arány a 4 mg-os, 8 mg-os és 12 mg-os csoportokban 23,0%, 31,5% és 30,0% volt enzimindukáló antiepileptikumokkal kombinálva, és 33,3%, 46,5% és 50,0% volt, amikor a perampanelt nem enzimindukáló antiepileptikumokkal kombinálva adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a perampanel napi egyszeri adagolása 4 mg és 12 mg közötti dózisban kiegészítő kezelésként szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo ebben a populációban.
A placebokontrollált vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a rohamkontroll javulása a perampanel napi egyszeri, 4 mg-os dózisával megfigyelhető, és ez az előny az adag 8 mg/napra történő növelésével fokozódik. A 12 mg-os dózisnál nem figyeltek meg hatékonysági előnyt a 8 mg-os dózishoz képest a teljes populációban. A 12 mg-os dózis előnye néhány olyan betegnél volt megfigyelhető, akik tolerálták a 8 mg-os dózist, és amikor az erre a dózisra adott klinikai válasz nem volt elégséges. A rohamgyakoriság klinikailag jelentős csökkenését a placebóhoz képest már az adagolás második hetében elérték, amikor a betegek elérték a napi 4 mg-os adagot.
A klinikai vizsgálatokban a perampanelt szedő betegek 1,7-5,8%-a vált rohammentessé a 3 hónapos fenntartási időszak alatt, szemben a 0-1%-kal.0% a placebón
Open label extension study
A részlegesen kezdődő rohamokban szenvedő betegeknél végzett randomizált vizsgálatokban részt vevő betegek 97%-a vett részt a nyitott kiterjesztő vizsgálatban (n = 1186). A randomizált vizsgálatban részt vevő betegeket 16 héten keresztül perampanelre állították át, amelyet egy hosszú távú fenntartási időszak (≥ 1 év) követett. Az átlagos napi átlagos adag 10,05 mg volt.
Primer generalizált tónusos-klónikus rohamok
A perampanelt kiegészítő terápiaként 12 éves vagy idősebb, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, primer generalizált tónusos-klónikus rohamokban szenvedő betegeknél egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban (332. vizsgálat) állapították meg. A vizsgálatra jogosult, 1-3 AED stabil dózisát szedő, a 8 hetes kiindulási időszak alatt legalább 3 primer generalizált tónusos-klónikus rohamot észlelő betegeket perampanel vagy placebo mellé randomizálták. A populációba 164 beteg tartozott (perampanel N = 82, placebo N = 82). A betegeket négy hét alatt a napi 8 mg-os céldózisig vagy a legmagasabb tolerálható dózisig titrálták, és további 13 hétig a titrálási időszak végén elért utolsó dózisszinten kezelték őket. A teljes kezelési időszak 17 hét volt. A vizsgálati készítményt naponta egyszer adták.
A fenntartási időszak alatt az 50%-os primer generalizált tónusos-klónikus rohamra reagálók aránya szignifikánsan magasabb volt a perampanel csoportban (58,0%), mint a placebocsoportban (35,8%), P = 0,0059. Az 50%-os válaszadási arány 22,2% volt enzimindukáló antiepileptikumokkal kombinálva, és 69,4% volt, amikor a perampanelt nem enzimindukáló antiepileptikumokkal kombinálva adták. Az enzimindukáló antiepileptikumokat szedő perampaneles betegek száma csekély volt (n = 9). A primer generalizált tónusos-klónikus rohamok gyakoriságának 28 naponkénti százalékos medián változása a titrálási és fenntartási időszak alatt (együttesen) a prerandomisációhoz képest nagyobb volt a perampanel (-76,5%), mint a placebo (-38,4%), P < 0,0001. A 3 hónapos fenntartási időszak alatt a klinikai vizsgálatokban perampanelt kapó betegek 30,9%-a (25/81) vált PGTC-rohammentessé, szemben a placebót kapó betegek 12,3%-ával (10/81).
Az idiopátiás generalizált roham egyéb altípusai
A perampanel hatékonyságát és biztonságosságát a myoklonikus rohamban szenvedő betegeknél nem állapították meg. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy bármilyen következtetést le lehessen vonni.
A perampanel hatékonyságát az absence rohamok kezelésében nem bizonyították.
A 332. vizsgálatban a PGTC rohamokban szenvedő, egyidejűleg myoclonicus rohamokkal is küzdő betegeknél a perampanelt kapó betegek 16,7%-ánál (4/24) sikerült rohammentességet elérni, szemben a placebót kapó betegek 13,0%-ával (3/23). Az egyidejűleg absence rohamokkal küzdő betegeknél a perampanelt kapó betegek 22,2%-a (6/27) volt rohammentes, szemben a placebót kapó betegek 12,1%-ával (4/33). Az összes rohamtól való mentességet a perampanelt kapó betegek 23,5%-ánál (19/81) érték el, szemben a placebót kapó betegek 4,9%-ával (4/81).
Open label extension phase
A 332-es vizsgálatot befejező 140 beteg közül 114 beteg (81,4%) lépett be a kiterjesztési szakaszba. A randomizált vizsgálatból kikerült betegeket 6 héten keresztül perampanelre állították át, amelyet egy hosszú távú fenntartási időszak (≥ 1 év) követett. A kiterjesztési fázisban a betegek 73,7%-ának (84/114) a perampanel napi 4-8 mg/napnál nagyobb, 16,7%-ának (19/114) pedig 8-12 mg/napnál nagyobb volt a perampanel napi modális adagja. A PGTC rohamok gyakoriságának legalább 50%-os csökkenése a betegek 65,9%-ánál (29/44) volt megfigyelhető 1 év kezelés után a hosszabbítási fázisban (a perampanel előtti kiindulási rohamok gyakoriságához képest). Ezek az adatok összhangban voltak a rohamfrekvencia százalékos változására vonatkozó adatokkal, és azt mutatták, hogy a PGTC 50%-os válaszadási aránya általában stabil volt a 26. héttől a 2. év végéig. Hasonló eredmények születtek, amikor az összes rohamot és az absence vs. myoclonicus rohamokat értékelték az idő múlásával.
Monoterápiára való áttérés
A klinikai gyakorlat retrospektív vizsgálatában 51 olyan epilepsziás beteg, aki kiegészítő kezelésként perampanelt kapott, áttért perampanel-monoterápiára. E betegek többségénél a kórtörténetben parciális kezdetű rohamok szerepeltek. Közülük 14 beteg (27%) a következő hónapokban visszatért a kiegészítő kezelésre. Harmincnégy (34) beteget legalább 6 hónapig követtek nyomon, és közülük 24 beteg (71%) legalább 6 hónapig perampanel-monoterápián maradt. Tíz (10) beteget legalább 18 hónapig követtek nyomon, és közülük 3 beteg (30%) maradt perampanel-monoterápián legalább 18 hónapig.
Pediatrikus populáció
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a Fycompával a kezelésre rezisztens epilepsziákban (lokalizációval összefüggő és korral járó epilepsziás szindrómák) a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportján végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget (lásd 4. pont.2 a serdülőknél és a gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozó információkért).
A három kulcsfontosságú, kettős vak, placebokontrollos, 3. fázisú vizsgálatban 143, 12 és 18 év közötti serdülő vett részt. Az eredmények ezeknél a serdülőknél hasonlóak voltak a felnőtt populációban tapasztaltakhoz.
A 332. vizsgálatban 22 12 és 18 év közötti serdülő vett részt. Az eredmények ezeknél a serdülőknél hasonlóak voltak a felnőtt populációban tapasztaltakhoz.
Egy 19 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek egy nyílt kiterjesztő fázissal (235. vizsgálat), hogy felmérjék a Fycompa (céldózis tartománya 8-12 mg naponta egyszer) kiegészítő terápiaként alkalmazott rövid távú hatását a kognícióra 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48), 12 és 18 év közötti, nem megfelelően kontrollált részlegesen kezdődő rohamban szenvedő serdülő betegnél. A kognitív funkciókat a Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score segítségével értékelték, amely egy összetett pontszám, amely a figyelem erősségét, a figyelem folyamatosságát, az epizodikus másodlagos memória minőségét, a munkamemória minőségét és a memória sebességét vizsgáló 5 területből származik. A CDR System Global Cognition t-Score átlagos változása (SD) a kiindulási értéktől a kettős vak kezelés végéig (19 hét) 1,1 (7,14) volt a placebocsoportban és (mínusz) -1,0 (8,86) a perampanel-csoportban, a kezelési csoportok közötti LS-középértékek közötti különbség (95% CI) = (mínusz) -2,2 (-5,2, 0,8). A kezelési csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (p = 0,145). A CDR System Global Cognition t-pontszámai a placebo és a perampanel esetében 41,2 (10,7), illetve 40,8 (13,0) voltak a kiinduláskor. A perampanellel kezelt betegek esetében a nyílt kiterjesztésben (n = 112) a CDR System Global Cognition t-Score átlagos változása (SD) a kiindulási értéktől a nyílt kezelés végéig (52 hét) -1,0 (9,91) volt (mínusz). Ez statisztikailag nem volt szignifikáns (p = 0,96). A perampanellel történő legfeljebb 52 hetes kezelés után (n = 114) nem észleltek hatást a csontnövekedésre. Legfeljebb 104 hetes kezelést követően (n = 114) nem észleltek hatást a testsúlyra, a testmagasságra és a szexuális fejlődésre.
A perampanel kiegészítő terápiaként alkalmazott perampanel expozíció-hatékonyság kapcsolatának értékelésére nyílt, nem kontrollált vizsgálatot (311. vizsgálat) végeztek 180 (4 és 11 év közötti), nem megfelelően kontrollált részlegesen kezdődő rohamokban vagy primer generalizált tónusos-klónikus rohamokban szenvedő gyermekbetegnél. A betegeket 11 héten keresztül titrálták a 8 mg/nap céldózisra vagy a maximálisan tolerálható dózisra (legfeljebb 12 mg/nap) az egyidejűleg CYP3A-indukáló antiepileptikumokat (karbamazepin, oxkarbazepin, eszlikarbazepin és fenitoin) nem szedő betegek esetében, vagy 12 mg/napra vagy a maximálisan tolerálható dózisra (legfeljebb 16 mg/nap) az egyidejűleg CYP3A-indukáló antiepileptikumot szedő betegek esetében. A titrálás végén elért perampanel-dózist az alapvizsgálat befejezésekor 12 hétig (összesen 23 hét expozíció) tartották fenn. A hosszabbítási fázisba belépő betegeket további 29 hétig kezelték, így az expozíció teljes időtartama 52 hét volt.
A részlegesen kezdődő rohamokban szenvedő betegeknél (n = 148 beteg) a rohamok gyakoriságának 28 naponkénti medián változása, az 50%-os vagy annál nagyobb válaszadási arány és a rohamtalanok aránya a 23 hetes perampanel-kezelést követően -40,1%, 46,6% (n = 69/148), illetve 11,5% (n = 17/148) volt az összes részlegesen kezdődő roham esetén. A kezelés hatása a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 108 beteg, -69,4%), az 50%-os válaszadási arányra (40-52. hét: 62,0%, n = 67/108) és a rohammentességre (40-52. hét: 13,0%, n = 14/108) a perampanel-kezelés 52 hete után is fennmaradt.
A másodlagosan generalizált tónusos-klónikus rohamokkal járó részleges rohamban szenvedő betegek egy alcsoportjában (n = 54 beteg) a megfelelő értékek -58,7%, 64,8% (n = 35/54), illetve 18,5% (n = 10/54) voltak. A kezelés hatása a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 41 beteg, -73,8%), az 50%-os válaszadási arányra (40-52. hét: 80,5%, n = 33/41) és a rohammentességre (40-52. hét: 24,4%, n = 10/41) a perampanel-kezelés 52 hete után is fennmaradt.
A primer generalizált tónusos-klónikus rohamokban szenvedő betegeknél (n = 22 beteg, 19 beteg 7-<12 éves és 3 beteg 4-<7 éves) a rohamok gyakoriságának 28 naponkénti medián változása, az 50%-os vagy annál nagyobb válaszadási arány és a rohammentes arány -69,2%, 63,6% (n = 14/22), illetve 54,5% (n = 12/22) volt. A kezelés hatása a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 13 beteg, -100,0%), az 50%-os válaszadási arányra (40-52. hét: 61,5%, n = 8/13) és a rohammentes arányra (40-52. hét: 38,5%, n = 5/13) a perampanel-kezelés 52 hete után is fennmaradt. Ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni, mivel a betegek száma nagyon kicsi.
Hasonló eredményeket kaptak az idiopátiás generalizált epilepszia (IGE) primer generalizált tónusos-klónikus rohamaiban szenvedő betegek egy alcsoportjában (n = 19 beteg, 17 beteg 7-<12 éves és 2 beteg 4-<7 éves volt; a megfelelő értékek -56,5%, 63,2% (n = 12/19), illetve 52,6% (n = 10/19). A kezelés hatása a rohamok gyakoriságának medián csökkenésére (40-52. hét: n = 11 beteg, -100,0%), az 50%-os válaszadási arányra (40-52. hét: 54,5%, n = 6/11) és a rohammentességre (40-52. hét: 36,4%, n = 4/11) a perampanel-kezelés 52 hete után is fennmaradt. Ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni, mivel a betegek száma nagyon kicsi.