1. eset
A beteg egy 41 éves férfi volt, 20 csomag évnyi dohányzással, aki több mint 2 éve tartó krónikus köhögésről és légszomjról panaszkodott 6 hónapja. Köhögése éjszaka rosszabb volt, és fekvő helyzetben súlyosbodott. A tüdő kivizsgálása normális volt. A csúcsban és a tricuspidalis billentyű területén 3. fokú szisztolés zörejt észleltek, és mindkét alsó végtagon enyhe pitting ödéma volt látható. A vér eozinofil száma 7510/μl volt. A szívárnyék megnagyobbodott, és a mellkasi komputertomográfián (CT) kis pericardialis folyadékgyülem volt látható. Az első másodpercben mért forszírozott kilégzési térfogat (FEV1) az előre jelzett érték 97,63%-a, a FEV1/FVC 100,97%-a volt. A kilégzési csúcsáram variabilitása 1 hét alatt 27% volt. A bronchoszkópia normális volt, de a bronchoalveoláris mosófolyadék (BALF) 28%-ban eozinofileket mutatott. Az összes IgE 26,1 kU/L volt. A CVA-ra kezdetben egy másik respirológus gyanakodott, aki a légúti reverzibilitás és a légúti eozinofília jelenléte alapján elvégezte a kezdeti diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a bronchoszkópiát is. Metilprednizolont 80 mg/d IV-ben és hörgőtágítót adtak. A tünetek azonban nem javultak, és az eozinofil szám továbbra is emelkedett, 10 700/μL volt. Kórházunkba utalták. A B-típusú natriuretikus peptid (BNP) 4776 pg/ml volt, az antineutrofil citoplazmaellenes antitest negatív. A szív mágneses rezonanciás képalkotása hipertrófiás kardiomiopátiát mutatott. A koszorúér-angiográfia nem mutatott jelentős szűkületet a koszorúerekben. A hasi ultrahang hasi folyadékgyülemet és splenomegáliát mutatott. A beteget inhalációs kortikoszteroidokkal (ICS), kardiotonikus gyógyszerekkel és diuretikumokkal kezelték, ami a tünetek enyhe javulásához vezetett. Mind a paragonimiasisra, mind a májférgességre vonatkozó antitestek pozitívak voltak. Praziquantelt adtak, javulás nélkül. A csontvelőcitológia eozinofíliát mutatott (37,5%). A PDGFRA fúziós génmutációra vonatkozó teszt pozitív volt (1. ábra). Napi 100 mg imatinib tablettát adtak. Mivel a betegnek szívérintettsége és emelkedett BNP-szintje volt, egyidejűleg napi 10 mg dexametazon adására is sor került. A kortikoszteroid adagját fokozatosan csökkentették. A beteg száraz köhögése és légszomja enyhült. A vér eozinofil szintje 60/μl-re csökkent. Az echokardiogramot 4 hónappal az elbocsátás után megismételték, és nem mutatott javulást. Mitrális tricuspidális billentyű angioplasztikát végeztek, amely javította a szívműködését. A végső diagnózis myeloid és lymphoid daganat volt, eosinophiliával és PDGFRA átrendeződéssel társulva.
Fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) elemzése az 1. esetről. A CHIC2 régió hiánya a piros jel (nyíl) elvesztéseként volt megfigyelhető a ko-lokalizált zöld/zöld jelből, ami e specifikus deléció jelenlétére utal, amely FIP1L1-PDGFRA fúzióhoz vezet a 4. kromoszóma egyikén
2. eset
A beteg egy nemdohányzó 52 éves férfi volt, aki egy új irodába költözés után 7 éve krónikus produktív köhögésben szenvedett. A köhögés éjszaka kifejezettebb volt, és súlyosbodott, ha cigarettafüstnek volt kitéve. A köpet fehér és ragacsos volt, és nem volt könnyű kiköhögni. Ekkor a vér eozinofil száma 2220/uL (36,2%) volt. A FEV1 az előre jelzett érték 98,3%-a volt. A FEV1/FVC 70,04% volt. A metakolin (MCh) kihívási teszt pozitív volt (PD20 = 2,504 mg). Az indukált köpet eozinofil száma 64% volt. A betegnél CVA-t diagnosztizáltak és inhalációs budesonid-formoterollal kezelték, de tünetei nem javultak. Ezután szájon át szedhető montelukaszt-nátriumot és napi 10 mg prednizont kapott, és tünetei enyhén javultak. Eozinofil száma azonban nem csökkent. Ezután felvették a hematológiai osztályra. A csontvelőbiopszia eozinofíliát mutatott ki. Napi 40 mg prednizont adtak, és a köhögés enyhén javult. A beteg 4 évig folytatta a prednizon szedését szakaszosan. Eozinofil száma azonban továbbra is 4020/μl volt. A beteget köhögés és hiper eozinofília miatt felvették kórházunk légzőszervi osztályára. Kilégzéskor száraz ralit hallottunk. A vér eozinofil értéke 1550/uL(27,0%) volt. Az orrmelléküregek CT-jén nem találtak eltérést. A mellkas CT mindkét tüdőben többszörös elszórt gócokat mutatott (2. ábra). A T összes IgE értéke 157 kU/L volt. A BNP és a troponin normális volt. Az indukált köpet eozinofil száma 18,5% volt. A frakcionált kilélegzett nitrogén-oxid (FeNO) 96 ppb volt. A FEV1 az előre jelzett érték 110%-a volt. A FEV1/FVC 70,84% volt. Az MCh bronchiális kihívás teszt pozitív volt (PD20 = 1,877 mg). A hörgőnyálkahártya és a gyomornyálkahártya biopsziája eozinofil infiltrációt mutatott. Az ultrahang splenomegáliát jelzett (126 mm hosszú). A parazita antitestek negatívak voltak. Mivel a beteg kórtörténetében nyers folyami halat fogyasztott, 1 héten keresztül napi 0,4 albendazolt és inhalációs beclometazon/formoterolt kapott. A köhögés nem szűnt meg jelentősen, és az eozinofilok száma sem csökkent. Végül átszállították a hematológiai osztályra. Az ultrahangvizsgálat azt mutatta, hogy a lép (142 mm hosszú) nagyobb volt, mint korábban. A csontvelőaspiráció eozinofíliát mutatott. A perifériás vérben az eozinofilok aránya 28% volt, és prekurzorokat is láttak. A PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 vagy FLT3 fúziós génekre irányuló vizsgálat negatívnak bizonyult. Heti 0,1 g imatinibot adtak, és a köhögés 1 hónappal a kezelés után jelentősen enyhült. Két hónappal később a vér eozinofil értéke 120/uL(2%) volt. A végső követéskor a köhögés 7 év után először teljesen megszűnt. A betegnél PDGFRA-negatív HES-asszociált myeloid neoplazmát (MHES) diagnosztizáltak.
A 2. eset mellkas CT-je. A mellkas-CT mindkét tüdőben többszörös elszórt gócokat mutatott
Irodalomkeresési stratégia és kifejezések
A szakirodalmi áttekintéshez a PubMed adatbázist használtuk. Az angol nyelven írt tanulmányokat választottuk ki. A fő keresőkifejezések a hipereozinofil szindróma és a köhögés voltak. A további cikkeket az elsődlegesen kiválasztott, azonos kritériumok alapján kiválasztott cikkek hivatkozásainak áttekintésével vontuk be. A felismert gyermekkori HES, a Churg Strauss-vaszkulitist, az akut vagy krónikus eozinofil tüdőgyulladást, az allergiás bronchopulmonális aspergillózist és más másodlagos hipereozinofíliát magában foglaló specifikus kórképek eseteit kizárták.
A PubMedből nyolc, 411 esetből álló HES-betegcsoportot kerestünk (1. táblázat). A tüdő érintettsége 25 és 67% (37,77%) között mozgott, a köhögés előfordulása 10 és 41% (23,11%) között volt. A 8 tanulmányból 2-ben 69 beteg, mind férfi, pozitív volt a PDGFRA fúziós génre, a köhögés előfordulása 37,68% volt. Két másik vizsgálatban a PDGFRA fúziós gén pozitivitása alacsonyabb volt (kb. 10%), a férfiak és nők aránya hasonló volt, és a köhögés előfordulása 20,67% volt. Négy vizsgálatról számoltak be az 1970-es és 1980-as években , akkoriban még nem állt rendelkezésre módszer a PDGFRA fúziós gén kimutatására. A köhögés előfordulása ebben a 4 vizsgálatban 29,52% volt. Az említett kohorszokban nem végezték el a légúti eozinofília mérését az eozinofil gyulladás súlyosságának értékelésére.
16 HES-esetet találtunk, amelyeknél a fő vagy egyetlen tünet a köhögés volt (3-18 eset, 2. táblázat). Az általános klinikai adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Az átlagéletkor 53,6 év volt, a férfiak és nők aránya 13:3 volt. Volt 2 jelenlegi dohányos, 1 volt dohányos, 5 nemdohányzó és 6 ismeretlen státuszú. Minden betegnél emelkedett volt a vér eozinofil száma, átlagosan 7800/uL. A BALF-ban lévő eozinofilek száma a kiértékeléskor jelentősen emelkedett volt, 20 és 84% között.
A tizenkét kiértékelt esetből kilencben találtak PDGFRA fúziós gént (3-11. eset). A PDGFRA fúziós génnel rendelkező HES-esetek között 10 esetünk volt (1. eset, 2. táblázat), mindegyiküknél a krónikus köhögés volt a fő vagy egyetlen manifesztáció. Mindannyian férfiak voltak, átlagéletkoruk 47,7 év volt. Öt esetben, ahol teljes IgE-t mértek, ez nem volt magas. A 9. eset és a 11. eset kivételével mindegyiküknél normális volt a spirometria. Csak két esetben (4. és 5. eset) végeztek légúti válaszkészség-vizsgálatot, az 5. esetben kifejezett hörgő hiperreaktivitás volt. Hat esetben végeztek mellkasröntgent, és 4 esetben a mellkasröntgen normális volt. Csak az 1. és a 3. esetben végeztek indukált köpetvizsgálatot, és a köpetben jelentős eozinofilek voltak. További két esetben a BALF-ban jelentősen megnövekedett eozinofilek voltak (27% az 1. esetben, 20% az 5. esetben). A légúti nyálkahártya-biopszia során 2 esetben eozinofil infiltrációt mutattak ki a légúti nyálkahártyán (3. és 4. eset). Valamennyi esetet több kórházba szállították, és felváltva diagnosztizálták őket asztmával, GERD-vel, tüdőgyulladással és egyéb betegségekkel. Öten közülük orális kortikoszteroidot (OCS) kaptak (1., 3., 4., 6. és 9. eset). Hárman kaptak ICS-t (1., 3. és 5. eset). Ketten protonpumpa-gátlót kaptak (4. és 5. eset), két esetben pedig kísérleti parazitaellenes kezelésben részesültek (1. és 4. eset). Mindezek a kezelések hatástalanok voltak. Végül imatinibot adtak, amely hatásosnak bizonyult. A vizsgálatunkban szereplő kettes esetnek súlyos és tartósan fennálló légúti eozinofil gyulladása, tartós hörgő hiperreaktivitása, negatív fúziós gének és szteroid (OCS és ICS) refrakter volt, de myeloproliferatív neoplazmára utaló jellemzőket mutatott (progresszív splenomegália és korai myeloid prekurzorok jelenléte a perifériás kenetben). A 2. táblázatban áttekintettük a 12. eset klinikai jellemzőit, és azt szintén az MHES-nek megfelelőnek találtuk. Ennek az esetnek a köhögése az imatinib 3 napon belül megszűnt, és diffúziós kapacitása, tüdőtérfogata és intersticiális infiltrátumai a CT-ben 3 hónapos imatinib-terápia után normalizálódtak.
A többi hat betegnél , három betegnél negatív PDGFRA fúziós gént mutattak ki (14-16. eset), és további 3 betegnél nem volt fúziós gén vizsgálata. A férfiak és nők aránya 4:3 volt, az átlagéletkor pedig 61,3 év. Majdnem minden esetben kóros volt a mellkas röntgenfelvétel. Csak két esetben végeztek BALF-vizsgálatot, és ezek szignifikánsan megnövekedett eozinofileket mutattak ki (73% a 13. esetben, 84% a 15. esetben). Négy esetben volt szívműködési zavar. A fő kezelés szisztémás glükokortikoid volt. A kezelés után a köhögés és az egyéb tünetek enyhültek. Azonban 4 esetben (13., 15., 17. és 18. eset) a kortikoszteroid kezelés leállítása után visszaesett a betegség. A 16. esetben a tünetei és az eozinofília az imatinib és az interferon-α egymást követő kísérletei ellenére is fennmaradtak, de a mepolizumab kipróbálása hatásos volt.