Navelbine

FIGYELMEZTETÉSEK

Az ÓVALLÁSOK szakasz részeként szerepel.

FIGYELMEZTETÉSEK

Myeloszuppresszió

Myeloszuppresszió, amely neutropeniában, anémiában és trombocitopéniában nyilvánul meg, előfordul a NAVELBINE-t egy hatóanyagként és ciszplatinnal kombinációban kapó betegeknél . A neutropenia a NAVELBINE fő dózist korlátozó toxicitása. A heti 30 mg/m² NAVELBINE-mal kezelt betegek 53%-ánál fordult elő 3-4. fokozatú neutropenia. A betegek 51%-ánál fordult elő dózismódosítás myeloszuppresszió miatt (2. vizsgálat). A heti 30 mg/m²/hetente adagolt NAVELBINE-nal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 8%-ánál vezetett neutropenia kórházi kezeléshez pyrexia és/vagy szepszis miatt. Szepszis miatti halál a betegek 1%-ánál következett be. A neutropenia mélypontja az adagolást követő 7 és 10 nap között jelentkezik, a neutropeniaszám helyreállása általában a következő 7-14 napon belül következik be.

A teljes vérképet a NAVELBINE minden egyes adagja előtt ellenőrizni kell. Ne adjon NAVELBINE-t olyan betegeknek, akiknél a neutrofil sejtek száma <1.000 sejt/mm³. A NAVELBINE adagjának módosítását a kezelés napján kapott neutrofilszám alapján kell elvégezni.

Máktoxicitás

A gyógyszer okozta májkárosodás, amely emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (AST) és bilirubin szintben nyilvánul meg, előfordul a NAVELBINE-t egy hatóanyagként és citotoxikus szerekkel kombinálva kapó betegeknél. A májfunkciót a NAVELBINE megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen értékelni kell. Csökkentse a NAVELBINE adagját azoknál a betegeknél, akiknél az összes bilirubin > 2-szerese a normálérték felső határának.

Súlyos székrekedés és bélelzáródás

Súlyos és halálos kimenetelű bélbénulás, székrekedés, bélelzáródás, bélelhalás és bélperforáció fordul elő a NAVELBINE-t kapó betegeknél. Az esetleges székrekedés, bélelzáródás és/vagy bénulásos bélelzáródás enyhítésére profilaktikus bélkezelést kell bevezetni, figyelembe véve a megfelelő élelmi rostbevitelt, a folyadékbevitelt és a székletlágyítók rutinszerű alkalmazását.

Extravazáció és szöveti sérülés

A NAVELBINE extravazációja súlyos irritációt, helyi szövetelhalást és/vagy tromboflebitist eredményezhet. Ha az extravazáció jelei vagy tünetei jelentkeznek, azonnal hagyja abba a NAVELBINE adagolását és indítsa el az ajánlott kezelési eljárásokat.

Neurológiai toxicitás

A NAVELBINE-t kapó betegeknél előfordulnak érzékszervi és motoros neuropátiák, beleértve a súlyos neuropátiákat is. A betegeket a NAVELBINE-kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a neuropátia új vagy súlyosbodó jelei és tünetei, mint például paresztézia, hiperesztézia, hiporeflexia és izomgyengeség miatt. A NAVELBINE alkalmazását meg kell szakítani a CTCAE 2. vagy magasabb fokozatú neuropátia esetén.

Tüdőtoxicitás és légzési elégtelenség

Tüdőtoxicitás, beleértve a súlyos akut hörgőgörcsöt, intersticiális pneumonitist, akut légzési distressz szindrómát (ARDS) is előfordul a NAVELBINE-t kapó betegeknél. Az interstitialis pneumonitis és az ARDS halálos kimenetelű eseteket is tartalmazott. Az intersticiális pneumonitis és az ARDS kialakulásáig eltelt átlagos idő a vinorelbin beadása után egy hét volt (tartomány 3-8 nap) . A NAVELBINE-t meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél megmagyarázhatatlan nehézlégzés alakul ki, vagy akiknél a tüdőtoxicitás bármely jelét észlelik. Igazolt intersticiális pneumonitis vagy ARDS esetén a NAVELBINE-t véglegesen abba kell hagyni.

Embrio-magzati toxicitás

Az állatkísérletekből származó eredmények és a hatásmechanizmusa alapján a NAVELBINE magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. Egereken és nyulakon végzett állati reprodukciós vizsgálatokban a vinorelbinnek a humán terápiás dózis kb. 0,33-szorosának, illetve 0,18-szorosának megfelelő dózisban történő beadásakor embrió- és magzati toxicitást figyeltek meg.

Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a NAVELBINE kezelés alatt és az utolsó adagot követő 6 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást. Tanácsolja a reproduktív képességű női partnerrel rendelkező férfiaknak, hogy a NAVELBINE kezelés alatt és az utolsó adagot követő 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.

Nonklinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása

A NAVELBINE karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Kimutatták, hogy a vinorelbin in vivo befolyásolja a kromoszómaszámot és esetleg a szerkezetet (poliploidia kínai hörcsögök csontvelősejtjeiben és pozitív mikronukleusz teszt egerekben). Nem volt mutagén az Ames-tesztben, és nem adott meggyőző eredményeket az egér limfóma TK Locus tesztben.

A vinorelbin nem befolyásolta statisztikailag szignifikáns mértékben a termékenységet, amikor patkányoknak adták heti egyszeri (9 mg/m², körülbelül az emberi adag egyharmada) vagy váltakozó napi adagolásban (4,2 mg/m², körülbelül az emberi ajánlott adag 0,14-szerese) a párosodás előtt és alatt. Hím patkányoknál a vinorelbin heti kétszeri adagolása 13 vagy 26 héten keresztül 2,1 és 7,2 mg/m² dózisban (az ajánlott emberi dózis kb. 0,07 és 0,24-szerese) csökkent spermatogenezist és prosztata/szeminális hólyagszekréciót eredményezett.

Egyedi populációkban történő alkalmazás

Terhesség

Rizikóösszefoglaló

Az állatkísérletekből származó eredmények és a hatásmechanizmusa alapján a NAVELBINE magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. A rendelkezésre álló humán adatok nem elegendőek a súlyos születési rendellenességek, a vetélés vagy a nemkívánatos anyai vagy magzati kimenetelek gyógyszerrel összefüggő kockázatának megítéléséhez. Egereken és nyulakon végzett állati reprodukciós vizsgálatokban a vinorelbinnek a humán terápiás dózis kb. 0,33-szorosának, illetve 0,18-szorosának megfelelő dózisban történő beadásakor embrió- és magzati toxicitást figyeltek meg (lásd az adatokat). Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról.

Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

Adatok

Adatok állatokon

Egereken végzett embrió-fetális fejlődési vizsgálatban a vinorelbin egyszeri adagjának 9 mg/m² vagy nagyobb dózisban történő beadása (a testfelület alapján ajánlott emberi dózis körülbelül 0,33-szorosa) embriótoxikus és fetotoxikus volt. A vinorelbin embriotoxikus és fetotoxikus volt vemhes nyulaknál, amikor az organogenezis időszakában 6 naponként 5,5 mg/m² vagy nagyobb dózisban (a testfelület alapján ajánlott emberi dózis kb. 0,18-szorosa) adták be. Olyan dózisok mellett, amelyek egyik fajnál sem okoztak anyai toxicitást, a vinorelbin adása a magzat súlyának csökkenését és késleltetett csontosodást eredményezett.

Laktáció

Kockázati összefoglaló

Nincsenek adatok a vinorelbin jelenlétéről az emberi tejben, illetve a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. A szoptatott csecsemőknél a vinorelbin által okozott súlyos mellékhatások lehetősége miatt azt tanácsolja a nőknek, hogy ne szoptassanak a NAVELBINE kezelés alatt és az utolsó adagot követő 9 napig.

Reprodukciós potenciállal rendelkező nők és férfiak

Terhességvizsgálat

A NAVELBINE alkalmazása előtt ellenőrizze a reproduktív potenciállal rendelkező nők terhességi állapotát .

Kontracepció

Nők

A NAVELBINE magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják . Tanácsolja a reproduktív potenciális női betegeknek, hogy a NAVELBINE kezelés alatt és az utolsó adagot követő 6 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.

Férfiak

A NAVELBINE károsíthatja a spermiumokat . Javasolja a reproduktív képességű női szexuális partnerrel rendelkező férfiaknak, hogy a NAVELBINE kezelés alatt és az utolsó adagot követő 3 hónapig használjanak hatékony fogamzásgátlást.

Fertilitás

Férfiak

A NAVELBINE állatkísérletek alapján a férfiaknál károsíthatja a termékenységet .

GYermekgyógyászati alkalmazás

A NAVELBINE biztonságosságát és hatékonyságát gyermekbetegeknél nem állapították meg.

A NAVELBINE 33,75 mg/m² dózisban (35 betegnél) vagy 30 mg/m² dózisban (11 betegnél) hetente 6 héten keresztül, majd 2 hetes pihenőidő követte, egykaros vizsgálat eredményeit értékelték (8 hetes kúrák). Negyvenhat, 1 és 25 év közötti (medián 11 év), kiújuló szolid rosszindulatú daganatban szenvedő beteget vontak be, beleértve a rabdomioszarkómát vagy differenciálatlan szarkómát (N=21 beteg), neuroblasztómát (N=4 beteg) és központi idegrendszeri (CNS) daganatokat (N=21 beteg). A legjelentősebb 3. vagy 4. fokozatú hematológiai mellékhatások a neutropenia (70%) és az anémia (33%) voltak. A legjelentősebb 3. vagy 4. fokozatú nem hematológiai mellékhatások a motoros (15%) vagy koponyaűri (13%) neuropátia, hypoxia (13%) és dyspnoe (11%) voltak. Objektív tumorválaszt 21 betegből 2 betegnél figyeltek meg, akiknél rhabdomyosarcoma vagy differenciálatlan szarkóma volt. Nem észleltek objektív tumorválaszt CNS-tumorban (N=21) vagy neuroblasztómában (N=4) szenvedő betegeknél.

Geriátriai alkalmazás

Az 1., 2. és 3. vizsgálatban a NAVELBINE-t egyszeri hatóanyagként és ciszplatinnal kombinálva kapó 769 beteg közül 247 beteg 65 éves vagy idősebb volt. A biztonságosság, a hatékonyság és a farmakokinetikai paraméterek tekintetében nem észleltek általános különbséget ezen betegek és a fiatalabb betegek között.

Májelégtelenség

A májkárosodás hatását a NAVELBINE farmakokinetikájára nem értékelték, de a máj fontos szerepet játszik a NAVELBINE metabolizmusában. A NAVELBINE-t egy hatóanyagként kapó betegek >60%-ánál emelkedett AST fordul elő (6% 3-4. fokozat). Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni. Csökkentse a NAVELBINE adagját azoknál a betegeknél, akiknél a szérum összes bilirubin koncentrációja emelkedett .

.