TEXT
A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel bizonyított, hogy a posterior polymorphous cornea dystrophy-1 (PPCD1) a 20p11 kromoszómán található OVOL2 gén (616441) promóterének heterozigóta mutációja okozza.
Leírás
A hátsó polymorf szaruhártya-disztrófia (PPCD) a szaruhártya endothelsejtjeinek metaplasiájával és túlnövekedésével járó ritka rendellenesség (Krafchak et al., 2005). A PPCD-ben szenvedő betegeknél ezek a sejtek epithelialis morfológiával és génexpressziós mintázattal jelentkeznek, aberrált bazálmembránt hoznak létre, és néha átterjednek az íriszre és a közeli struktúrákra oly módon, hogy növelik a glaukóma kockázatát. A tünetek a nagyon agresszívtől a tünetmentesig és nem progresszívig terjedhetnek, akár ugyanazon családon belül is. A diagnózis felállításának életkora leggyakrabban az élet második vagy harmadik évtizedében van.
Klinikailag a PPCD-t hólyagok, sávok és polimorf opacitások jellemzik a Descemet-membrán és a szaruhártya endothelium szintjén. Perifériás elülső szivárványhártya-tapadások, szivárványhártya-atrófia, pupillaectropium és corectopia is kialakulhat. Esetenként súlyos látáskárosodás következik be másodlagos glaukóma vagy szaruhártya-ödéma következtében. Az ultrastrukturális vizsgálat során a szaruhártya endothelsejtjei fibroblasztikus és hámszerű átalakulást mutatnak (összefoglaló: Liskova és mtsai., 2012).
A posterior polymorphous cornealis dystrophia genetikai heterogenitása
A PPCD további formái közé tartozik a PPCD2 (609140), amelyet az 1p34 kromoszómán található COL8A2 gén (120252) mutációja okoz.3; PPCD3 (609141), amelyet a ZEB1 gén (189909) mutációja okoz a 10p kromoszómán; és PPCD4 (618031), amelyet a GRHL2 gén (608576) mutációja okoz a 8q22 kromoszómán.
Klinikai jellemzők
Ezt az állapotot először Koeppe (1916) írta le keratitis bullosa interna néven, ami megfelelően leíró elnevezés. Schlichting (1941) apánál és 4 éves lányánál a Descemet-membránban mélyedéseket, hólyagokat és polimorf opacitásokat észlelt, opacitásokkal a stroma legmélyebb rétegeiben. Theodore (1939) 3 generáció érintett tagjairól számolt be. McGee és Falls (1953) egy családról számolt be.
Maumenee (1960) egy család 6 érintett tagját vizsgálta 3 generáción keresztül szaruhártya-endotheldystrophiában, amelyről korábban Walsh (1957) számolt be.
Rubenstein és Silverman (1968) egy anyát és 2 érintett gyermeket figyelt meg. Az anyának és 1 gyermeknek Descemet-membrán-szakadása volt, az anyának pedig glaukómája.
Pearce és munkatársai (1969) egy 5 generációs brit családról számoltak be, amelyben 39 személynek volt veleszületett endothelialis corneadystrophiája. Az érintett nők utódaiban a szegregációs arány torzulását észlelték, az érintett nők többletét és az érintett férfiak hiányát. Biológiai magyarázatot nem találtak, és arra a következtetésre jutottak, hogy a torzult nemi arány véletlen esemény volt. A szaruhártya elhomályosodása a születés utáni időszakban alakult ki, és általában kora gyermekkorban már jól kialakult. A hátsó szaruhártya elváltozásait, nevezetesen az endotélsejtek jelentősen csökkent számát és a Descemet-membrán megvastagodását tartották elsődlegesnek.
Kirkness és munkatársai (1987) 23 olyan beteget tekintettek át, akiknél az általuk kongenitális örökletes Maumenee-szaruhártyaödémának nevezett betegség fordult elő, köztük 6 beteget a Pearce és munkatársai (1969) által közölt autoszomális domináns öröklődésű családból, és 17 beteget más családokból, akiknél vagy biztos (8) vagy valószínű (9) autoszomális recesszív öröklődésű (lásd CHED; 217700). Megjegyezték, hogy a születéstől vagy kora gyermekkortól fennálló jelentős szaruhártya-felhősödés ellenére a látásfejlődés gyakran alig károsodik. A penetráló keratoplasztika viszonylag jó sebészi prognózissal jár, és jelentős látásjavulást eredményezhet még akkor is, ha késői életkorban végzik el. Tapasztalataik azt sugallták, hogy a recesszív formánál korábbi életkorban kezdődik a betegség, és korábban jelentkezik az orvosoknál. Kirkness és munkatársai (1987) megjegyezték, hogy az előrehaladott hátsó polimorf dystrophia klinikailag és szövettanilag is hasonlónak tűnhet a CHED-hez, és hogy egyes hatóságok a PPCD-t és a CHED-et ugyanazon fejlődési rendellenesség spektrumának részeinek tekintik.
Heon és munkatársai (1995) egy 5 generációs családot vizsgáltak, amelyben korábban Cibis és munkatársai (1977) és Krachmer (1985) által leírt posterior polymorphous dystrophia fordult elő, és 21 egyént azonosítottak a rendellenességhez kapcsolódó jellegzetes endothelialis rendellenességekkel. Az érintett betegek közül hétnél szaruhártya-transzplantációt követően szövettanilag megerősítették a diagnózist. A diagnózis felállítására 4 éves és 40 éves kor között került sor (átlagosan 25 év). A látásélesség a 20/20-tól a fényérzékelés hiányáig terjedt, 26 szem (61%) látásélessége 20/40-nél kisebb volt. Kétoldali szaruhártya-átültetésre 7 betegnél (33%) volt szükség. Az 1 teljesen vak szem 2 sikertelen szaruhártya-transzplantáció után phthisicalissá vált. Hasonlóképpen, a 2 fényérzékeléses látással rendelkező szem közül 1-nek sikertelen volt a transzplantációja, míg a másik szemet soha nem műtötték, de a rosszul kontrollált glaukómához társuló súlyos stromalis vaszkularizációval rendelkezett. Glaukómát 9 betegnél (42%) dokumentáltak, közülük 4 betegnél volt szükség műtétre az intraokuláris nyomás szabályozására. A klinikailag nem érintett családtagok egyikénél sem találtak glaukómát. Nyolc betegnél (38%) volt szivárványhártya-rendellenesség, közülük 1 betegnél kiemelkedő Schwalbe-vonal és iridocorneális összenövések.
Az Anderson és munkatársai (2001) egy fényképes tanulmányban áttekintették a poszterior polymorf membranosus dystrophia és az iridocornealis endothelialis szindróma közötti klinikai és szövettani átfedéseket. A PPCD kétoldali, általában tünetmentes és általában nem progresszív; minden életkorban előfordul, és nem mutat nemi predilekciót. A sporadikus iridokorneális endotél szindróma általában egyoldali, tünetmentes és progresszív; középkorban jelentkezik, és gyakrabban fordul elő nőknél. A szaruhártyaödéma, a glaukóma és az írisz elváltozásai gyakoribbak az iridokorneális endotél szindrómában. PPCD-ben az endothelsejtek nagyobb valószínűséggel mutatnak hámszerű tulajdonságokat. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy nehéz különbséget tenni e 2 endotheliopátia között. Úgy vélték, hogy az embriogenezis során bekövetkező inzultus eredményezheti a PPCD-t, míg a szaruhártya fejlődésének későbbi szakaszában bekövetkező inzultus az iridocorneális endotél szindrómát. Megjegyezték azt is, hogy a herpes simplex vírust az iridocornealis endothelialis szindróma okaként említették.
Gwilliam és munkatársai (2005) 2 nagy cseh PPCD-s családot vizsgáltak, 15, illetve 16 érintett taggal. Az első családban 4 betegnél mutatkoztak másodlagos glaukóma jelei, és 5 betegnél végeztek szaruhártya-transzplantációt; a második családban 7 betegnél volt másodlagos glaukóma, és 4 betegnél végeztek transzplantációt. A réslámpás vizsgálat során mindkét család érintett tagjainál megfigyelt elváltozások között kóros endothelium, földrajzi elváltozások, hólyagok és polimorf opacitások voltak a Descemet-membrán és az endothelium szintjén. Néhány családtagnál szaruhártya-ödéma, sávos keratopátia, iridocorneális perifériás összenövések, írisz-atrófia, pupillaectropium és corectopia fordult elő. A látásélesség mindkét család érintett tagjainál 20/20-tól a fényérzékelés hiányáig terjedt. Gwilliam és munkatársai (2005) megállapították, hogy a cseh betegeknél a PPCD-re jellemző a másodlagos glaukóma magas aránya, amely a betegek 35%-ánál volt jelen, valamint a szaruhártya-átültetés (29%), és megjegyezték, hogy a Heon és munkatársai (1995) által vizsgált francia-kanadai családban szintén magas volt a másodlagos glaukóma és a szaruhártya-átültetés aránya.
Yellore és munkatársai (2007) egy nagy, 5 generációs amerikai család 29 PPCD-s tagját vizsgálták, és 10 személyt minősítettek érintettnek. A diagnózis alapja 1 vagy több jellegzetes szaruhártya-endothelelváltozás jelenléte volt: fésűs sávok, csoportos hólyagocskák környező szürke halóval és/vagy földrajzi szürke opacitások. Az érintettek közül négyen szaruhártya-transzplantáción estek át vizuálisan jelentős szaruhártya-ödéma miatt, akik közül egynél PPCD-hez társuló corectopia és iridocorneális összenövések is előfordultak, az egyik szemen másodlagos zuglóglaucomával, a másik szemen abszolút glaukómával. A kimetszett szaruhártyagomb szövettani vizsgálata, amennyiben rendelkezésre állt, megerősítette a diagnózist. A másik 6 érintett egyén tünetmentes volt, klinikai jellemzőik a néhány elszigetelt endotheliumhólyagtól a sűrűn eloszló endotheliumhólyagokig és sávokig terjedtek, amelyekhez enyhe szaruhártya-ödéma társult. Egy családtagot, akinél a PPCD-re nem jellemző, izolált szaruhártya-endotheliális opacitás volt, határozatlan fenotípusúnak minősítettek. A család egyik tagja sem mutatta a keratoconus jellegzetes klinikai jellemzőit (lásd 148300).
Davidson és munkatársai (2016) újra tanulmányozták az eredetileg Pearce és munkatársai (1969) által közölt brit rokonságot, amely immár 7 generáción keresztül 36 érintett egyént tartalmaz. A betegek jellemzően születésüktől kezdve epifóra és fotofóbia tüneteit mutatták, és a szaruhártya homályosságát 1 éves korig észlelték. Emelkedett szemnyomás vagy szivárványhártya-rendellenesség nem volt jelen a szaruhártya-átültetés előtt. A 16 beteg jelenlegi adatai azt mutatták, hogy mindannyian legalább 1 szaruhártya-átültetésen vagy keratoplasztikán, valamint másodlagos glaukóma miatt végzett műtéteken estek át. Ezenkívül 3 betegnek volt keratoprotézise, és 3 betegnél végeztek enukleációt az egyik szemen. 2 beteg 6 és 11 éves korú, teljes vastagságú szaruhártyájának szövettani vizsgálata vékony és szabálytalan Descemet-membránt, csökkent endotélsejtszámot és a Descemet-membrán mögötti anyag felhalmozódását mutatta ki, ami enyhe retrocornealis fibrózisra utal. Davidson és munkatársai (2016) a Cseh Köztársaság délnyugati régiójából származó 16 cseh PPCD-störzsfából származó több mint 100 érintett egyént is megvizsgáltak, köztük az eredetileg Gwilliam és munkatársai (2005) által leírt 2 családot és a Liskova és munkatársai (2012) által közölt 12 családot. E családok érintett tagjai az egyébként sima hátsó szaruhártya felszínének egyenetlenségeit mutatták, és gyakran voltak kóros megjelenésű sejtekből álló fókuszos homályok és földrajzi elváltozások. A szaruhártya endotheliuma alkalmanként többrétegűséget mutatott. A szaruhártya hátsó felszínéről történő tükörreflexió mikroszkópos vizualizációja tovább dokumentálta az endothelsejtek rendellenes morfológiáját és a szaruhártya hátsó felszínének szabálytalanságait. A betegek egyharmadánál legalább egy szemen keratoplasztikát végeztek, és körülbelül 30%-uknak, köztük néhány olyan betegnek, akik nem estek át szaruhártya-transzplantáción, másodlagos glaukómája volt. A brit rokonsággal ellentétben a cseh betegek közül egynek sem volt szaruhártya-ödémája születéskor; a legkorábbi manifesztáció két 5 éves gyermeknél volt, ami a kohorszban kivételesen korai volt. A 75 genotipizált cseh beteg közül csak 6 betegnél volt keratoplasztika 18 éves kora előtt. A betegség teljesen penetráns volt, szisztémás társulások nélkül a brit rokonságban vagy a cseh családokban.
Patogenezis
Heon és munkatársai (1995) szerint a szaruhártya endotheliuma normális esetben egyetlen sejtréteg, amely a fejlődés befejezése után elveszíti mitotikus potenciálját. A hátsó polimorf szaruhártya-disztrófiában azonban az endothelium gyakran többrétegű, és a hám számos más jellemzőjével is rendelkezik, beleértve a desmosomák, tonofilamentumok és mikrovillák jelenlétét. Ezek az abnormális sejtek megőrzik osztódási képességüket, és a trabecularis hálóra kiterjedve az esetek akár 40%-ában glaukómát okoznak.
Jirsova és munkatársai (2007) kimutatták, hogy a PPCD betegek kóros endotheliuma citokeratinok keverékét fejezi ki, a KRT7 (148059) és a KRT19 (148020) dominál. A KRT összetételét tekintve az aberráns PPCD endotélium osztozott mind az egyszerű, mind a laphámos rétegzett hám proliferatív képességű jellemzőiben. Jirsova és munkatársai (2007) szerint a KRT-expresszió széles spektruma valószínűleg nem az endotélsejtek különálló epiteliális fenotípussá történő átalakulását jelzi, hanem inkább a metaplasztikus epitélium megváltozott differenciálódását tükrözi.
Populációgenetika
Liskova és munkatársai (2012) 19 cseh családból 113 érintett egyént azonosítottak PPCD-vel, ami szerintük a PPCD legmagasabb bejelentett prevalenciája világszerte. A népességgel korrelálva a Cseh Köztársaságban 100 000 lakosból legalább 1 főnek van PPCD-je. A rendellenesség relatív ritkasága miatt alapító hatást gyanítottak (lásd MAPPING).
Mapping
A korábban Cibis és munkatársai (1977) és Krachmer (1985) által leírt hátsó polimorf dystrophiában érintett 21 tagú nagy családban Heon és munkatársai (1995) a 20q-n található rövid tandemismás polimorfizmus (STRP) markerek segítségével mutattak ki kapcsolatot. A legmagasabb megfigyelt lod pontszám 5,54 volt theta = 0,0-nál a D20S45 markerrel. A rekombinációs események elemzése 4 érintett egyénnél kimutatta, hogy a betegség génje a D20S98 és D20S108 markerek közötti 30 cm-es intervallumon belül helyezkedik el.
Egy nagy családban, amelyben autoszomális domináns veleszületett endothelialis szaruhártya-disztrófia fordult elő, amelyről korábban Pearce és munkatársai (1969) és Kirkness és munkatársai (1987) számoltak be, és amelyről úgy vélték, hogy a CHED autoszomális domináns formáját képviseli (lásd 217700), Toma és munkatársai (1995) a 20-as kromoszómán lévő markerekhez való kapcsolódást találtak. A legmagasabb megfigyelt lod pontszám 7,20 volt theta = 0,026-nál a D20S114 markerrel. A többpontos elemzés 9,34-es maximális lod pontszámot adott a D20S48 és a D20S471 között. Toma és munkatársai (1995) megjegyezték, hogy ez a 2,7 cm-es régió azon a 30 cm-es régión belül van, ahol a PPCD génje található. Az autoszomális domináns CHED és PPCD feltérképezéséhez használt markerek citogenetikai elhelyezkedésére vonatkozó bizonyítékok elemzése azt mutatta, hogy mindkét lókusz a 20-as kromoszóma pericentrikus régiójában, azaz a 20p11.2-q11.2-ben található. A szerzők felvetették, hogy a PPCD és a CHED autoszomális domináns formája (az ún. “CHED1”) allelikus lehet; lásd NOMENCLATURE.
Aldave és munkatársai (2013) áttekintették a szaruhártya-endotheldisztrófiák genetikáját. Megjegyezve a klinikai, szövettani és ultrastrukturális hasonlóságokat a Toma és munkatársai (1995) által a 20-as kromoszómára térképezett ‘CHED1’ család (Pearce és munkatársai, 1969) érintett egyedei és a 20-as kromoszóma egy átfedő régiójára térképezett PPCD1 betegek leletei között, Aldave és munkatársai (2013) megállapították, hogy a legvalószínűbb, hogy a ‘CHED1’ családban valóban PPCD1 van.
Molekuláris genetika
Egy nagy brit rokonságban a 20p kromoszómára térképeződő PPCD-vel, amelyet eredetileg Pearce és munkatársai (1969) jelentettek, Davidson et al. (2016) teljes genomszekvenálást végeztek, és egy heterozigóta duplikációt azonosítottak az OVOL2 gén promóterén belül (616441.0001), amely teljes mértékben szegregálódott a betegséggel a családban, és nem volt megtalálható 209 etnikailag illeszkedő brit kontrollmintában. Davidson és munkatársai (2016) 16 cseh PPCD1 törzsfában, köztük az eredetileg Gwilliam és munkatársai (2005) által leírt 2 családban és a korábban Liskova és munkatársai (2012) által vizsgált 12 családban egy c.-370T-C mutáció heterozigozitását azonosították az OVOL2 promóterén belül (616441.0002), amely szintén teljes mértékben szegregált a betegséggel, és nem volt megtalálható a kontrollokban. További 8, genetikailag megoldatlan PPCD-ben szenvedő brit és cseh probandus szűrése további 2 mutációt tárt fel az OVOL2 promóterében 2 brit probandusnál (616441.0003 és 616441.0004). Bár az OVOL2 expresszióját nem figyelték meg humán magzati vagy felnőtt szaruhártya-endotheliumban, Davidson és munkatársai (2016) megjegyezték, hogy az OVOL2 promóter régiója több transzkripciós faktor számára tartalmaz kötőhelyeket, és hogy ezen transzkripciós faktorok többsége expresszálódik humán szaruhártya-endothelsejtekben. A transzfektált HEK293 sejtekben végzett funkcionális elemzés azt mutatta, hogy a 4 mutáns mindegyike jelentősen növelte a promóter aktivitását in vitro. Emellett Davidson és munkatársai (2016) megállapították, hogy az OVOL2 a PPCD3-hoz kapcsolódó ZEB1 gén ismert közvetlen represszora, és felvetették, hogy az OVOL2-ZEB1 visszacsatolási hurok diszregulációja valószínűleg releváns a PPCD1 patogenetikai mechanizmusában.
A megerősítésre váró asszociációk
A VSX1 homeobox gén variációja és a PPCD közötti lehetséges összefüggés megvitatását lásd 605020.0002.
Kizáró vizsgálatok
A Heon és munkatársai (1995) által a 20-as kromoszómára térképezett PPCD-ben szenvedő nagy családban végzett SSCP-analízis és közvetlen szekvenálás révén Heon és munkatársai (2002) kizárták a VSX1 gén mutációját.
Gwilliam és munkatársai (2005) a 20-as kromoszómára térképezett 2 cseh PPCD-s családban kizárták a VSX1 jelölt gént, és azt javasolták, hogy a VSX1 nem lehet a szaruhártya endotheldystrophiák gyakori oka.
A 20-as kromoszómára leképeződő PPCD-vel rendelkező 2 családban, amelyekben a VSX1 gén mutációját kizárták, és amelyek közül az egyik az eredetileg Heon és munkatársai (1995) által vizsgált család volt, Hosseini és munkatársai (2008) 3 jelölt gént, az RBBP9 (602908), a ZNF133 (604075) és az SLC24A3 (609839) gént elemeztek, de nem találtak mutációt.
A Gwilliam és munkatársai (2005) által a 20p11.2 kromoszómára térképezett PPCD-ben szenvedő 2 cseh család probandusainál Liskova és munkatársai (2012) szekvenálták a ZNF133 jelölt gént, de nem találtak patogén variánst. Ezenkívül a 20-as kromoszóma sűrű CGH-analízise 1 érintett egyénnél nem mutatott ki mikrodeléciót vagy duplikációt a 20p12.1-p11.23-ason.