1499-ben a perugiai cambio (pénzváltók vagy bankárok) céhe felkérte, hogy díszítse fel a halljukat, a Sala delle Udienze del Collegio del Cambio termét. A humanista Francesco Maturanzio volt a tanácsadója. Ez a nagyszabású terv, amely 1500-ra készülhetett el, magában foglalta a boltozat festését, amely a hét bolygót és az állatövi jegyeket ábrázolta (a terveket Perugino, a kivitelezést pedig valószínűleg tanítványai végezték), valamint két szakrális téma ábrázolását a falakon: Ezen kívül az Örök Atya, az igazságosság, a bölcsesség, a mértékletesség és a bátorság sarkalatos erényei, Cato mint a bölcsesség jelképe, valamint a klasszikus méltóságok, próféták és testvérek számos életnagyságú alakja szerepelt a programban. A terem középső pilaszterén Perugino saját portréját helyezte el mellszobor-alakban. Valószínű, hogy Raffaello, akit gyermekkorában, 1496 felé nagybátyjai Perugino tanítása alá helyeztek, részt vett a boltozat munkálataiban.
Peruginót 1501-ben Perugia egyik perui perjelévé avatták. Egy alkalommal Michelangelo a szemébe mondta Peruginónak, hogy a művészetben egy bunkó (goffo nell arte): Vannucci pert indított becsületsértésért, sikertelenül. E megalázó ügylet hatására a paviai Certosa számára elkészítette a Madonna és a szentek remekművét, amelyet ma szétszedtek és szétszóródtak a múzeumok között: a Certosa egyetlen darabja az Atyaisten a kerubokkal. Egy Annunciáció eltűnt; három tábla, a csecsemő Krisztust imádó Szűzanya, Szent Mihály és Szent Rafael Tóbiással a londoni National Gallery kincsei között van. Ezt követte 1504-1507-ben a firenzei Basilica dell’Annunziata főoltárára készült Annunziata-oltárkép, amelyben Filippino Lippit helyettesítette. A mű kudarcot vallott, az innováció hiányával vádolták. Perugino elvesztette tanítványait; 1506 felé pedig ismét és végleg elhagyta Firenzét, Perugiába ment, onnan pedig egy-két év múlva Rómába.
II. Julius pápa felkérte Peruginót, hogy fesse meg az Incendio del Borgo stanzáját a Vatikánban; de hamarosan egy fiatalabb versenytársát, Raffaellót részesítette előnyben, akit Perugino képzett ki; Vannucci pedig, miután a mennyezetet megfestette az Atyaisten különböző dicsőségben lévő alakjaival, öt medalion-témában, 1512-től Rómából Perugiába vonult vissza. Utolsó művei közül, amelyek közül sok az ismétlődő műtermi rutinba süllyed, az egyik legjobb a perugiai San Agostino-templom terjedelmes oltárképe (1512 és 1517 között festette), amely ma szintén szétszóródott.
Perugino utolsó freskói a trevi Madonna delle Lacrime templomban (1521, aláírás és dátum), a perugiai Sant’Agnese kolostorban és 1522-ben a Castello di Fortignano templomának számára készültek. Mindkét sorozat eltűnt a helyéről, a második jelenleg a Victoria és Albert Múzeumban található. Még 1523-ban is Fontignanóban tartózkodott, amikor pestisben meghalt. Más pestisáldozatokhoz hasonlóan őt is sietve temették el egy fel nem szentelt mezőn, amelynek pontos helye ma már ismeretlen.
Vasari a fő forrás, amely szerint Perugino nagyon kevéssé volt vallásos, és nyíltan kételkedett a lélek halhatatlanságában. Perugino 1494-ben megfestette saját portréját, amely ma az Uffizi Képtárban található, és ebbe egy Timete Deum (Féljetek Istentől: Jelenések 14:7) feliratú tekercset helyezett. Hogy egy nyíltan hitetlen ember Timete Deum feliratot írjon magára, furcsának tűnik. A szóban forgó portré pufók arcot mutat, apró, sötét szemekkel, rövid, de jól vágott orral és érzéki ajkakkal; a nyak vastag, a haj bozontos és göndör, az általános megjelenés pedig impozáns. A perugiai Cambio-ban található későbbi portré ugyanezt az arcot ábrázolja, az évek számának növekedésével. Perugino jelentős vagyonnal halt meg, három fiút hagyva maga után.
1495-ben aláírta és keltezte a firenzei Santa Chiara kolostor (Palazzo Pitti) számára készített Depozíciót. 1496 felé freskót készített egy Keresztrefeszítésről, amelyet 1493-ban Maria Maddalena de’ Pazzi (Firenze) számára rendelt meg (a Pazzi-féle Keresztrefeszítés). A ma a caeni múzeumban található, József és Szűz Mária házasságát ábrázoló kép (Sposalizio) neki tulajdonítása, amely vitathatatlanul nagyrészt a Raffaello által 1504-ben festett, még híresebb Sposalizio (Brera, Milánó) eredetijeként szolgált, mára megkérdőjeleződött, és Lo Spagnának tulajdonítják. Perugino sokkal finomabb műve a Krisztus mennybemenetelét ábrázoló poliptichon, amelyet 1496-98 körül festett a perugiai S. Pietro templom számára (Városi Múzeum, Lyon); ugyanennek az oltárképnek a többi része más galériákban szétszórva található.
A Città della Pieve-i Disciplinati kápolnában található a Bölcsek imádása, egy 6,5 m-es négyzet, amely mintegy harminc életnagyságú figurát tartalmaz; ezt alig hihető gyorsasággal 1505. március 1. és 25. között (vagy körülbelül) végezték, és kétségtelenül nagyrészt Vannucci tanítványainak munkája lehet. 1507-ben, amikor a mester munkássága már évek óta hanyatlásnak indult, és teljesítménye általában gyenge volt, mégis elkészítette egyik legjobb képét, a Szűz Szent Jeromos és Szent Ferenc között címűt, amely ma a Palazzo Pennában található. A firenzei S. Onofrio templomban található egy sokat dicsért és sokat vitatott freskó az Utolsó vacsoráról, egy gondos és szépen korrekt, de ihletlen munka; egyes műértők Peruginónak, mások Raffaellónak tulajdonítják; valószínűbb, hogy az umbriai mester valamelyik másik tanítványától származik.
Tanítványai között voltak Raffaello, akinek korai munkásságára Perugino hatása a leginkább érezhető, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 és Giovanni di Pietro (lo Spagna).