2.5 Nem alsóbbrendűségi vizsgálatok
A nem alsóbbrendűségi vizsgálatok logikája az, hogy egy beavatkozás megfelelő értékeléséhez szükség van egy kontrollcsoporttal való összehasonlításra, hogy a beavatkozási ág eredményeit kontextusba helyezzük. A célzott orvosi indikáció esetében azonban a placebóval való randomizálás nem etikus, mivel rendelkezésre áll egy bizonyítottan hatékony terápia. A nem alsóbbrendűségi vizsgálatokban egy meglévő hatékony terápiát választanak ki “aktív” kontrollcsoportnak. Ezért a noninferioritási vizsgálatokat “aktív kontrollált vizsgálatoknak” is nevezik.
A noninferioritási vizsgálat célja más, mint a placebo-kontrollált vizsgálaté. Már nem azt kell bizonyítani, hogy a beavatkozás jobb, mint a kontroll, mint a placebo-kontrollált vizsgálatokban, hanem azt kívánatos bizonyítani, hogy a beavatkozás “legalább olyan jó” vagy “nem rosszabb” (azaz nem rosszabb, mint az aktív kontroll). Remélhetőleg a beavatkozás más szempontból is jobb, mint az aktív kontroll (pl. olcsóbb, jobb a biztonsági profilja, jobb az életminősége, más a rezisztenciaprofilja, vagy kényelmesebb vagy kevésbé invazív az alkalmazása, például kevesebb tablettát igényel vagy rövidebb a kezelés időtartama, ami jobb adherenciát eredményez). Például a HIV kezelésében a kutatók olyan kevésbé bonyolult vagy kevésbé toxikus antiretrovirális kezeléseket keresnek, amelyek a meglévő kezelésekhez hasonló hatékonyságot mutathatnak.
A nem-alkalmasság nem bizonyítható a felsőbbrendűség nem szignifikáns tesztjével. A nem-alkalmassági vizsgálat hagyományos stratégiája az, hogy kiválasztanak egy nem-alkalmassági határértéket (M), és ha kimutatható, hogy a kezelési különbségek a nem-alkalmassági határon belül vannak (azaz <M), akkor állítható a nem-alkalmasság. A null- és alternatív hipotézisek a következők: H0: βT,aktív kontroll ≥M és HA: βT,aktív kontroll <M, ahol βT,aktív kontroll a beavatkozó terápia (T) hatása az aktív kontrollhoz képest. A standard elemzés az, hogy konfidenciaintervallumot konstruálunk a karok közötti különbségre, és megjegyezzük, hogy a teljes konfidenciaintervallum a nem-alkalmassági határon belül van-e. Ha például az elsődleges végpont bináris (pl. válasz vs. nem válasz), akkor a válaszadási arányok (beavatkozás mínusz aktív kontroll) különbségére vonatkozó konfidenciaintervallumot lehet létrehozni. Ha a konfidenciaintervallum alsó határa nagyobb, mint -M, akkor a jelentős különbségeket ésszerű biztonsággal ki lehet zárni, és állítható a nem-alkalmasság. A 2. ábrán az A-F bizalmi intervallumok a nem-alkalmassági vizsgálat lehetséges kimeneti forgatókönyveit mutatják. Az intervallumok középpontja és szélessége eltérő. Ha a vizsgálatot a felsőbbrendűség értékelésére tervezték, akkor a nullhipotézis elutasításának kudarcát az A és D forgatókönyvek eredményezik (mivel a konfidenciaintervallum nem zárja ki a nullát). A B, C és E forgatókönyvekből az alsóbbrendűségre, míg az F forgatókönyvből a felsőbbrendűségre lehet következtetni. Ha a vizsgálatot nem alsóbbrendűségi vizsgálatnak tervezték, akkor az A, B és C forgatókönyvekből az alsóbbrendűség nullhipotézisének elutasításának kudarca következik, de a D, E és F forgatókönyvekben a nem alsóbbrendűség állítható, mivel az intervallum alsó határa >-M értékű. Némi zavart eredményez gyakran az E. forgatókönyv, amelyben az alsóbbrendűségre egy felsőbbrendűségi vizsgálatból következtetnek, de a nem alsóbbrendűségre egy nem alsóbbrendűségi vizsgálatból következtetnek. Ez az eset rávilágít a statisztikai szignifikancia (azaz a konfidenciaintervallum kizárja a 0-t) és a klinikai relevancia (azaz a különbségek kisebbek, mint M) közötti különbségre. Az A forgatókönyv egy olyan eset, amikor sem a felsőbbrendűség, sem az alsóbbrendűség, sem a nem alsóbbrendűség nem állítható, mivel a konfidenciaintervallum túl széles. Ennek oka lehet a kis mintanagyság vagy a nagy szórás.
Noninferiority design. P1 az új terápia hatékonysága. P2 a kontrollcsoport hatékonysága. -M a nem-alkalmassági határ.
A klinikai kutatásban igen elterjedté váltak a nem-alkalmassági klinikai vizsgálatok. A nem-alkalmassági vizsgálatok lehetnek “pozitívak”, ami a nem-alkalmasság állítását eredményezi, vagy “negatívak”, ami azt eredményezi, hogy nem lehet nem-alkalmassági állítást tenni. A PROFESS vizsgálat egy negatív nem-legalkalmassági vizsgálat volt, amelynek végpontja az esemény bekövetkeztéig tartó idő volt. A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy az aszpirin és az elnyújtott hatóanyag-leadású dipiridamol a stroke megelőzésében nem volt nem alsóbbrendű a klopidogrellel szemben. Az elsődleges végpont az ismétlődő stroke volt, és a relatív kockázat 7,5%-os különbségében határozták meg a nem-alkalmassági határértéket. A kockázati arány 95%-os CI-je (0,92, 1,11) volt. Mivel a CI felső határa nagyobb volt, mint 1,075, nem lehetett megállapítani a nem-alkalmasságot. Ezzel szemben az újonnan diagnosztizált epilepszia kezelését értékelő klinikai vizsgálatban a Keppra nem bizonyult rosszabbnak a Carbatrolnál. Az elsődleges végpont a 6 hónapos rohammentesség volt, és a nem-alkalmassági határértéket 15%-os különbségben határozták meg.
A kockázati különbség 95%-os CI-je (-7,8%, 8,2%) volt, és így a nem-alkalmasságra következtettek. (Brodie et al 2007)
A nem-alkalmassági vizsgálatok tervezésével kapcsolatos két fontos feltételezés az állandóság és a vizsgálati érzékenység.
A nem-alkalmassági vizsgálatokban egy aktív kontrollt azért választanak ki, mert az egy korábbi vizsgálatban hatásosnak (pl. a placebónál jobbnak) bizonyult. Az állandósági feltételezés azt állítja, hogy az aktív kontroll hatása a placebóval szemben a korábbi vizsgálatban ugyanolyan lenne, mint a jelenlegi vizsgálatban, ha egy placebocsoportot is bevonnának. Ez nem biztos, hogy így van, ha a korábbi és a jelenlegi vizsgálat között különbségek voltak a vizsgálat lefolytatásában (pl. a kezelés adagolásában, a végpontokban vagy a populációban). Ez a feltételezés a jelenlegi vizsgálatban placebocsoport nélkül nem vizsgálható. A rezisztencia kialakulása az állandósági feltételezés egyik veszélye.
Az aktív kontroll placebóval szembeni hatása egy részének megtartásának értékeléséhez a vizsgálatban résztvevőknek, a végpontoknak és más fontos tervezési jellemzőknek hasonlónak kell lenniük azokhoz, amelyeket az aktív kontroll placebóval szembeni hatékonyságának bizonyítására szolgáló vizsgálatokban használtak. Ezután közvetve értékelni lehet az állandósági feltételezést azáltal, hogy összehasonlítjuk az aktív kontroll hatékonyságát a nem alsóbbrendűségi vizsgálatban és a korábbi vizsgálatban.
A nem alsóbbrendűségi vizsgálatok akkor megfelelőek, ha az aktív kontroll meghatározott hatásméretére vonatkozóan megfelelő bizonyíték áll rendelkezésre, így a nem alsóbbrendűségi határ indokolt lehet. Össze kell állítani az aktív kontroll hatásméretét és a nem-alkalmassági különbözetet alátámasztó bizonyítékok átfogó szintézisét. Ezen okok miatt az adatok sok esetben nem támasztják alá a nem-alkalmassági tervezést egyes javallatok esetében.
A “vizsgálati érzékenység” egy másik fontos feltételezés a nem-alkalmassági vizsgálatok tervezésénél. A vizsgálati érzékenység feltételezése azt jelenti, hogy a vizsgálatot úgy kell megtervezni, hogy képes legyen kimutatni a terápiák közötti különbségeket, ha azok valóban léteznek. Ha a kezelésre adott választ mérő műszer nem elég érzékeny a különbségek kimutatásához, akkor a terápiák a műszer érzéketlensége miatt hasonló válaszokat fognak mutatni, ami esetleg téves következtetést eredményezhet a nem-alkalmasságról. A kiválasztott végpontok, azok mérésének módja, valamint a vizsgálat lefolytatása és integritása befolyásolhatja a vizsgálat érzékenységét.
Az aktív kontrollt a nem-legalkalmassági vizsgálatban gondosan kell kiválasztani. A hatósági jóváhagyás nem feltétlenül jelenti azt, hogy egy terápia aktív kontrollként használható. Az aktív kontroll ideális esetben olyan klinikai hatékonysággal rendelkezik, amely: (1) jelentős nagyságrendű, (2) pontosan becsülhető abban az adott környezetben, amelyben a nem-alkalmassági vizsgálatot végzik, és (3) lehetőleg több vizsgálatban számszerűsített. Mivel az aktív kontroll placebóhoz viszonyított hatásméretét használják a nem-alkalmassági határérték kiválasztásához, a placebóhoz viszonyított fölényt megbízhatóan meg kell állapítani és mérni kell. Biztosítani kell, hogy az aktív kontroll jobb lenne a placebónál, ha a vizsgálatban placebót alkalmaznának.
A közelmúltban aggodalomra adott okot, hogy olyan aktív kontrollokat alkalmazó nem-alkalmassági vizsgálatok készülnek, amelyek sértik az állandósági feltételezést (azaz az aktív kontroll hatékonysága idővel megváltozott), vagy amelyek hatékonysága nem bizonyított a placebóval szemben. A kutatócsoportok gyakran azt állítják, hogy a placebokontrollos vizsgálatok nem kivitelezhetőek, mert: (1) a placebók etikátlanok más beavatkozások létezése miatt, (2) a betegek nem hajlandóak placebokontrollos vizsgálatokba jelentkezni, és (3) az intézményi felülvizsgálati bizottságok megkérdőjelezik a placebók alkalmazásának etikáját ezekben a helyzetekben.
Az aktív kontroll kiválasztásakor egy nem alá-fölérendeltségi vizsgálathoz figyelembe kell venni, hogy az aktív kontroll hatékonyságát hogyan állapították meg (pl. egy másik aktív kontrollal szembeni nem alá-fölérendeltség bizonyításával vagy a placebóval szembeni fölény bizonyításával). Ha az aktív kontrollt egy nem-alkalmassági vizsgálaton keresztül bizonyították hatékonynak, akkor figyelembe kell venni a biokrémetlenséggel kapcsolatos aggályokat. A biocreep az a tendencia, hogy egy enyhén gyengébb terápia (de a nem alsóbbrendűség határán belül), amelyről egy nem alsóbbrendűségi vizsgálatban kimutatták, hogy hatásos, a következő generációs nem alsóbbrendűségi vizsgálatokban az aktív kontroll lesz. A nem-alkalmassági vizsgálatok több generációja olyan aktív kontrollok alkalmazásával, amelyek maguk is hatásosnak bizonyultak a nem-alkalmassági vizsgálatok során, végül egy olyan terápia nem-alkalmasságának bizonyításához vezethet, amely nem jobb a placebónál. Logikailag a nem-alkalmasság nem tranzitív: ha A nem rosszabb, mint B, és B nem rosszabb, mint C, akkor ebből nem feltétlenül következik, hogy A nem rosszabb, mint C. Ezen okok miatt a nem-alkalmassági vizsgálatokban általában a legjobb rendelkezésre álló aktív kontrollokat kell kiválasztani.
A nem-alkalmassági határérték kiválasztása a nem-alkalmassági vizsgálatokban összetett és sok vitát kiváltó kérdés. Általában a nem-alkalmassági határérték kiválasztására a vizsgálat tervezési szakaszában kerül sor, és azt a mintanagyság meghatározásához használják fel. A nem alá-fölérendeltségi határérték meghatározása a nem alá-fölérendeltségi vizsgálatokban kontextusfüggő, és közvetlen szerepet játszik a vizsgálati eredmények értelmezésében. A nem-alkalmassági határérték kiválasztása szubjektív, de strukturált, és a statisztikai érvelés és a klinikai ítélet kombinációját igényli. Fogalmilag úgy tekinthetjük a nem-alkalmassági határértéket, mint a “maximális kezelési különbséget, amely klinikailag irreleváns” vagy a “legnagyobb hatékonysági különbséget, amelyet elfogadható feláldozni a beavatkozás előnyeinek megszerzése érdekében”. Ez a koncepció gyakran igényel interakciókat a statisztikusok és a klinikusok között.
Mivel a nem-alkalmassági vizsgálat egyik közvetett célja annak bizonyítása, hogy a beavatkozás jobb a placebónál, az aktív kontroll placebóval szembeni hatásának egy részét meg kell tartani (ezt gyakran “a hatás töredékének megőrzésének” nevezik). Ezért a nem-alkalmassági határértéket úgy kell megválasztani, hogy az kisebb legyen, mint az aktív kontroll placebóval szembeni hatásmérete. A kutatóknak át kell tekinteniük azokat a korábbi adatokat, amelyek az aktív kontroll placebóval szembeni felsőbbrendűségét bizonyították, hogy segítsenek a nem-alsóbbrendűségi határ meghatározásában. A kutatóknak figyelembe kell venniük a becslések vizsgálaton belüli és a vizsgálatok közötti változékonyságát is. Ideális esetben a nem-alkalmassági határértéket a vizsgálat teljesítményétől függetlenül kell megválasztani, de gyakorlati korlátok merülhetnek fel, mivel a nem-alkalmassági határérték kiválasztása drámaian befolyásolja a vizsgálat teljesítményét.
A hatásbecslés megőrzésének egyik stratégiája, hogy a nem-alkalmassági határértéket a placebóval szembeni becsült aktív kontrollhatás egy meghatározott százalékában (pl. 50%) határozzák meg. Alternatívaként a “95%-95%-os konfidenciaintervallum-módszer” is alkalmazható. Ebben a stratégiában a nem-alkalmassági határértéket az aktív kontroll placebóval szembeni hatására vonatkozó 95%-os konfidenciaintervallum alsó határára állítják be. A nem-alkalmassági határérték rossz megválasztása sikertelen nem-alkalmassági vizsgálatot eredményezhet. A SPORTIF V vizsgálatban a ximelegatránt a war-farinhoz (aktív kontroll) hasonlították a stroke megelőzésére pitvarfibrilláló betegeknél. A warfarin esetében az eseményszám 1,2% volt, és a nem-alkalmassági határértéket 2%-ban határozták meg (az eseményszámok abszolút különbsége) a korábbi adatok alapján. Mivel a warfarin-karban az eseményszám alacsony volt, a nem-alkalmasságra akkor is lehetett következtetni, ha a vizsgálat nem tudta kizárni az eseményszám megduplázódását. Ezen okok miatt a nem-alkalmassági határérték kiválasztásakor a klinikai relevanciával kapcsolatos megfontolások mellett statisztikai megfontolásokat is figyelembe kell venni.
Egy természetes kérdés, hogy a nem-alkalmassági határérték megváltoztatható-e a vizsgálat megkezdése után. Általában kevés aggodalomra ad okot a nem-alkalmassági határ csökkenése. A nem-alkalmassági határérték növelése azonban manipulációnak tekinthető, hacsak nem megfelelően indokolt (azaz a vizsgálattól független külső adatokon alapuló).
A mintanagyság függ a nem-alkalmassági határérték és más paraméterek kiválasztásától. A szükséges mintaméretek a nem-alkalmassági határ csökkenésével nőnek. A rétegzés segíthet, mivel a kiigazított konfidenciaintervallumok általában szűkebbek, mint a kiigazítatlan konfidenciaintervallumok. A kutatóknak a nem alá-fölérendeltségi vizsgálatokat a protokollonkénti elemzésekre és a kezelési szándék (ITT) elemzésekre is fel kell tölteniük, tekintettel mindkét elemzés fontosságára (lásd később). A kutatóknak mérlegelniük kell az I. típusú hiba (azaz a nem-alkalmasság helytelen állítása) és a II. típusú hiba (azaz a nem-alkalmasság állításának helytelen elmulasztása) költségeit is. A nem-alkalmassági vizsgálat méretezésének egyik megközelítése, hogy a vizsgálatot a becslés szemszögéből vizsgáljuk. A stratégia a kezelések közötti különbség megfelelő pontosságú (a konfidenciaintervallum szélességével mért) becslése. Ezután úgy méretezzük a vizsgálatot, hogy a kezelések közötti különbségre vonatkozó konfidenciaintervallum szélessége elfogadható legyen.
A nem alsóbbrendűségi vizsgálatok időközi elemzése bonyolult lehet. Általában elsöprő bizonyítékokra van szükség ahhoz, hogy az időközi elemzések során javasolt legyen egy vizsgálat leállítása a nem-alkalmasság miatt. Az is előfordulhat, hogy etikai kényszer nem áll fenn egy olyan vizsgálat leállítására, amely nem alsóbbrendűséget mutatott ki (ellentétben a felsőbbrendűségi vizsgálatokkal, amelyeknél, ha a felsőbbrendűség bizonyítást nyer, akkor etikai kényszer állhat fenn a vizsgálat leállítására, mivel az alsóbbrendű karra történő randomizálás etikátlannak tekinthető). Ezenkívül még akkor is kívánatos lehet a vizsgálat folytatása, ha a nem-alulmúlást egy időközi időpontban bizonyítják, annak felmérése érdekében, hogy a vizsgálat folytatásával kimutatható-e a felsőbbrendűség. Nem ritka, hogy a nem-alkalmassági vizsgálatot hiábavalóság miatt leállítják (azaz nem tudják kimutatni a nem-alkalmasságot). Ismételt konfidenciaintervallumok használata a hibaarányok ellenőrzésére előre jelzett intervallum ábrákkal (Evans et al 2007a; Li et al 2009) segítheti az adatfelügyeleti bizottságokat az időközi döntéshozatalban.
A nem-legkisebbségi vizsgálatok tervezésének és elemzésének hagyományos megközelítéseit a közelmúltban kritikával illették, megjegyezve, hogy nem tesznek különbséget a nem-legkisebbségi vizsgálatok két különböző részcélja között: (1) annak bizonyítása, hogy a beavatkozás nem rosszabb az aktív kontrollnál, és (2) annak bizonyítása, hogy a beavatkozás jobb a placebónál, figyelembe véve a korábbi bizonyítékokat. A nem-alkalmassági vizsgálat tervezése két különálló hipotézis vizsgálatának megtervezésével valósítható meg. Egy adott vizsgálat a két részcél közül csak az egyiket valósíthatja meg. Ha a beavatkozás jobbnak bizonyul a placebónál, de nem bizonyítja az aktív kontrollhoz képest a nem alsóbbrendűséget, akkor a beavatkozás alkalmazása javallott lehet olyan betegek esetében, akiknél az aktív kontroll ellenjavallt vagy nem áll rendelkezésre. Ezzel szemben a beavatkozásról bebizonyosodhat, hogy nem rosszabb az aktív kontrollnál, de nem jobb a placebónál. Ez akkor fordulhat elő, ha az aktív kontroll hatékonysága szerény. A közelmúltban felmerült az az állítás, hogy a két részcél közül a 2. (azaz a placebóval szembeni felsőbbrendűség bizonyítása) az érdekeltségi cél a szabályozási környezetben. Ipari csoportok azzal érveltek, hogy az új terápiák hatósági engedélyezésének a placebóval szembeni felsőbbrendűség (klinikailag jelentős előny bizonyítása) és nem feltétlenül az aktív kontrollal szembeni nem-alsóbbrendűség bizonyításán kell alapulnia. E nézőpont (gyakran “szintézismódszernek” nevezett) támogatói számos dilemmát és ellentmondást vetnek fel a nem-alkalmassági vizsgálatok hagyományos megközelítésével kapcsolatban, hogy alátámasszák ezt az álláspontot. Először is, a beavatkozás jobbnak tűnhet az aktív kontrollnál, de nem felel meg a hatás megőrzésének feltételének. Másodszor, két különböző aktív kontrollt alkalmazó vizsgálatnak különbözőek a sikerre vonatkozó normái. Harmadszor, ha a beavatkozás jobbnak bizonyul az aktív kontrollnál, akkor természetes kérdésként merül fel, hogy az aktív kontrollt vissza kell-e vonni a piacról? Az alapvető érv az, hogy a szükséges hatékonysági foknak függetlennek kell lennie a tervezéstől (felsőbbrendűség vs. nem alsóbbrendűség), és hogy a placebóval szembeni felsőbbrendűség a hatósági jóváhagyás mércéje. A szintézismódszer hívei ezért azzal érvelnek, hogy a “nem-alkalmassági vizsgálat” terminológia nem megfelelő, mivel a beavatkozás placebóval szembeni fölénye a valódi cél.
Az egyik tudományosan vonzó alternatív vizsgálati terv a beavatkozásból, az aktív kontrollból és egy placebókarból álló háromkarú vizsgálat. Ez a kialakítás különösen akkor vonzó, ha az aktív kontroll hatékonysága megváltozott, változékony vagy kétséges. Ez a felépítés lehetővé teszi a placebóval szembeni nem alsóbbrendűség és felsőbbrendűség közvetlen értékelését, és lehetővé teszi a nem alsóbbrendűségi határérték vizsgálaton belüli validálását. Sajnos ezt a kialakítást nem gyakran alkalmazzák, mivel bizonyos körülmények között a placebókar etikátlansága miatt aggódnak.
A nem-alkalmassági határérték megválasztása közvetlen szerepet játszik a nem-alkalmassági vizsgálat értelmezésében, ellentétben a klinikailag releváns minimális különbséggel, amelyet gyakran a felsőbbrendűségi vizsgálatokban határoznak meg. Ezért a nem-alkalmassági határérték indokoltságát az elemzésekben fel kell vázolni. A nem-alkalmassági vizsgálatok elemzése a közvetlen összehasonlítás hiányában az adott vizsgálaton kívüli információkat is felhasználja a beavatkozás placebóval szembeni hatására való következtetéshez. Ezért ajánlott, hogy a nem alsóbbrendűségi vizsgálatban az aktív kontroll válaszadási arányának, adherenciájának stb. összehasonlítása olyan korábbi vizsgálatokkal legyen összehasonlítva, amelyek az aktív kontrollt a placebóval hasonlították össze, és bizonyítékot szolgáltattak az aktív kontroll hatékonyságára. Ha az aktív kontroll más hatékonyságot mutat, mint a korábbi vizsgálatokban, akkor az előre meghatározott nem-alkalmassági határérték érvényessége gyanús lehet, és az eredmények értelmezése kihívást jelent.
Az elemzés általános megközelítése a 2 oldalú konfidenciaintervallum kiszámítása (a p-érték általában nem megfelelő). Gyakori kérdés, hogy az 1 oldalú 0,05-ös konfidenciaintervallum elfogadható-e, tekintettel a nem alsóbbrendűség 1 oldalú jellegére; a 2 oldalú konfidenciaintervallumok azonban általában megfelelőek a szignifikancia vizsgálat és a későbbi becslés közötti konzisztencia érdekében. Megjegyzendő, hogy az 1 oldalú 95%-os konfidenciaintervallum a következtetések levonásához szükséges bizonyítékok szintjét csökkentené a felsőbbrendűségi vizsgálatokban elfogadott gyakorlathoz képest.
A felsőbbrendűségi vizsgálatokban az ITT-alapú (intent-to-treat) elemzések általában konzervatívak (azaz hajlamosak a valódi kezelési különbségek alábecslésére). Ennek eredményeképpen az ITT-elemzéseket általában elsődleges elemzéseknek tekintik a felsőbbrendűségi vizsgálatokban, mivel ez segít megvédeni az I. típusú hibaarányt. Mivel a nem-alkalmassági vizsgálatok célja a nem-alkalmasság vagy hasonlóság kimutatása, a kezelés valódi különbségének alulbecslése a nem-alkalmasság irányába torzíthat, így növelve a “hamis pozitív” (azaz a nem-alkalmasságot tévesen állító) hibaarányt. Így az ITT nem feltétlenül konzervatív a nem-alkalmassági vizsgálatokban. Ezen okok miatt az ITT-elemzést és a protokoll szerinti elemzést (azaz a protokollt betartó vizsgálati résztvevőkön alapuló elemzést) gyakran tekintik elsődleges elemzéseknek a nem alá-fölérendeltségi vizsgálatokban. Fontos mindkét elemzést (és esetleg további érzékenységi elemzéseket) elvégezni a vizsgálati eredmény robusztusságának felmérése érdekében. A protokoll szerinti elemzések gyakran nagyobb hatásméretet eredményeznek, mivel az ITT gyakran felhígítja a hatás becslését, de gyakran szélesebb konfidenciaintervallumokat eredményez, mivel kevesebb vizsgálati résztvevőn alapul, mint az ITT.
Ha egy nem-legalkalmassági vizsgálatot végeznek, és bizonyítják a beavatkozás nem-legalkalmasságát egy aktív kontrollhoz képest, akkor természetes kérdés, hogy lehet-e erősebb állítást tenni a felsőbbrendűségről. Más szóval, milyen következményekkel jár a nem-alkalmassági vizsgálatról a felsőbbrendűségi vizsgálatra való áttérés? Ezzel szemben, ha egy felsőbbrendűségi vizsgálatot végeznek, és nem figyelhető meg szignifikáns különbség a csoportok között, akkor természetes kérdés, hogy lehet-e gyengébb állítást tenni a nem-alsóbbrendűségről. Át lehet-e váltani a felsőbbrendűségi vizsgálatról a nem alsóbbrendűségi vizsgálatra?
Általában elfogadhatónak tartják a felsőbbrendűség értékelésének elvégzését a nem alsóbbrendűség kimutatása után. A zárt vizsgálat elve miatt nincs szükség multiplicitási korrekcióra. A kezelési szándék és a protokoll szerinti elemzések egyaránt fontosak a nem-alkalmassági elemzésekhez, de a kezelési szándék szerinti elemzések a legfontosabb elemzések a felsőbbrendűség értékeléséhez. Nehezebb igazolni a nem alá-fölérendeltségi állítást, miután nem sikerült kimutatni a felsőbbrendűséget. Több kérdést is figyelembe kell venni. Először is, fontos szempont, hogy előre meghatározták-e a nem-alkalmassági határértéket. A nem-alkalmassági határérték utólagos meghatározása nehezen indokolható, és manipulációnak tűnhet. A nem-alkalmassági határérték kiválasztásának függetlennek kell lennie a vizsgálati adatoktól (azaz külső információkon kell alapulnia), amit nehéz bizonyítani az adatok összegyűjtése és a vakok feloldása után. Másodszor, a kontrollcsoport megfelelő kontrollcsoport-e egy nem alá-fölérendeltségi vizsgálathoz (pl. bizonyította-e és pontosan mérte-e a placebóval szembeni fölényt)? Harmadszor, a kontrollcsoport hatékonysága hasonló volt-e a korábbi vizsgálatokban a placebóval szemben mutatott hatékonysághoz (állandósági feltételezés)? Negyedszer, a kezelési szándék és a protokoll szerinti elemzések egyaránt fontossá válnak. Ötödször, a vizsgálat minőségének magasnak kell lennie (elfogadható betartás és kevés kieső). Hatodszor, a vizsgálat érzékenységének elfogadhatónak kell lennie.
A nem-alkalmassági vizsgálatokról való beszámolás az orvosi szakirodalomban nem volt optimális. Greene és szerzőtársai az Annals of Internal Medicine-ben 88 olyan vizsgálatot tekintettek át, amelyek nem-legalábbiságot állítottak, de megjegyezték, hogy e vizsgálatok 67%-a nem szignifikáns fölényességi vizsgálatokon alapuló nem-legalábbiságot állított. (Greene et al 2000) Továbbá a vizsgálatoknak csak 23%-a határozta meg előre a nem-legalkalmassági határértéket. Piaggio és szerzőtársai a Journal of the American Medical Association című folyóiratban közzétették a CONSORT-nyilatkozat kiterjesztését a nem-alkalmassági vizsgálatok megfelelő jelentésének felvázolására. (Piaggio és munkatársai 2006) Jelenleg készül az FDA útmutató dokumentuma a nem-alkalmassági vizsgálatokról.