A mitokondriumokat egyre inkább az öregedési folyamat fontos szereplőinek tekintik. A legtöbb öregedéssel kapcsolatos betegség, különösen a neurodegeneratív betegségek, mitokondriális érintettséggel járnak. A PubMed keresése a mitokondriumok és az öregedés témakörében 2018-ban 704 cikket tartalmaz. Ez nem meglepő, mivel a mitokondriumok nemcsak az oxidatív foszforiláción keresztül történő energiatermelésben vesznek részt, hanem fontos szerepet játszanak az intracelluláris homeosztázisban, a kalciumegyensúlyban, valamint táplálékszubsztrátjaink – zsírok, fehérjék és szénhidrátok – anyagcseréjében és egymásba történő átalakításában táplált és éhgyomri állapotban. Fontos szerepük van abban, hogy stresszre adott válaszként jelezzék anyagcsereállapotukat a sejtmag és más sejtek felé. A mitokondriumoknak saját fehérjeszintetizáló apparátusuk van, és saját magukat szaporítják, ezek az útvonalak a betegségek és az öregedés során könnyen megszakadnak. Folyamatosan részt vesznek a fúzióban és a hasadásban, amelyek egyensúlya elengedhetetlen a sejtek egészsége szempontjából. Ezek az organellák részt vesznek az apoptózisban, ők állítják elő a sejt szabadgyökeinek nagy részét, és döntő fontosságúak a veleszületett immunitás szempontjából. A mitokondriális DNS-nek becslések szerint 10-szer nagyobb a mutációs rátája, mint a nukleáris DNS-nek, és kisebb a javítóképessége, ami fontos szerepet játszik az öregedésben és a rákban. A mitokondriumokat környezeti tényezők és toxinok befolyásolják, és a különböző mtDNS haplocsoportok, amelyek eredetileg földrajzilag eltérő eredethez alkalmazkodtak, a háttérben fontos szerepet játszanak a betegségek kialakulásában. Mivel a mitokondriumok kritikus anyagcsere-szerepet játszanak minden szervrendszerben, a betegségek különösen nagy hatással vannak rájuk, és hozzájárulnak magához az öregedési folyamathoz. E különmelléklet meghívott áttekintő cikkei az öregedés leggyakoribb betegségeinek többségével foglalkoznak. A Biológia című szakfolyóirat e melléklete iránti lelkesedést a mitokondriumoknak az öregedési folyamatban betöltött szerepével kapcsolatos ismeretek jelenlegi állásának áttekintésének lehetősége vezérelte. A közreműködő szerzők nemzetközi csoportjába számos, a saját területükön vezető szerepet betöltő szerző tartozik.
Ez a különszám a mitokondriumoknak számos kritikus szervrendszerben betöltött szerepének tárgyalásával kezdődik; kezdve az immunrendszerrel, a sejtveszélyre adott válasszal és a gyógyulással, a bőr öregedésével, a koenzim Q és a D-vitamin szerepével, a mitokondriumokkal és a retinával, valamint a gyógyszer-toxicitással az időskorúak körében. A hangsúly ezután az öregedés specifikus betegségeire helyeződik át a mitokondriumok szerepe a cukorbetegségben, a rákban, a szív- és érrendszeri betegségekben és a neurodegeneratív rendellenességekben;amyotrófiás laterálszklerózis (ALS), szklerózis multiplex, Parkinson-kór és Alzheimer-kór. Végül egy fontos, az izomzatra és az öregedésre összpontosító írás rámutat a testmozgás fontos terápiás szerepére.
A mitokondriumoknak a veleszületett immunitásban betöltött szerepét egyre inkább tanulmányozzák, de ahogy Peter McGuire megjegyzi , a mitokondriális diszfunkció jelentőségét az öregedésben és az immunitásban kevésbé tárgyalják. Áttekintést ad az öregedés három fő hatásáról erre a rendszerre, az öregedéssel járó gyulladásról, a vírusfertőzésekre való fogékonyságról és a T-sejtek csökkenő funkciójáról. Rámutat a mitokondriális károsodással összefüggő molekuláris minták (mtDAMP-ok) szerepére, amelyek a mitokondriumokból stressz, apoptózis vagy nekrózis következtében felszabadulva a kaszpáz-1 aktiválódását váltják ki, pro-inflammatorikus citokinek felszabadulásával. Kitér az idősebb felnőttek vírusfertőzésekkel szembeni fokozott fogékonyságára, valamint a mitokondriumoknak a vírusok elleni veleszületett immunrendszeri jelátvitelben és a védő hatású I. típusú interferonok termelésében játszott szerepére. Végül tárgyalja azt a hipotézist, hogy az öregedés során a T-sejtek diszfunkciója a mitokondriumok működésének csökkenésére vezethető vissza.
Robert Naviaux a hiányos gyógyulás holisztikus új modelljét és az öregedésben betöltött szerepét tárgyalja. Feltárja a mitokondriumok szerepét a gyógyulási folyamatban és az öregedés hatásait. Rámutat, hogy a gyógyulás magában foglalja a sejtek veszélyre adott válaszát, és hogy a mitokondriumok és a sejtmag, a szomszédos és távoli sejtek közötti metabolikus keresztbeszélgetés a jelző metabokineken keresztül szabályozza a gyógyulás teljességét. Tárgyalja a sejtek stresszének okait és a mitokondriumok szerepét a sejtveszélyválaszban, rámutatva a purinerg és a szfingolipid jelátviteli útvonalak kritikus szerepére. Végül tárgyalja, hogy a sejtveszélyválasz különböző fázisaiban bekövetkező sejtmegállás krónikus gyulladásos és fájdalom szindrómákhoz, bakteriális és vírusfertőzésekre való fogékonysághoz, számos öregedéssel kapcsolatos betegséghez, valamint autoimmun betegségekhez és neurodegeneratív betegségekhez vezet.
Isabella Peixoto de Barcelos és Richard H. Haas transzlációs szempontból tekinti át a CoQ10 és az öregedés kapcsolatára vonatkozó adatokat. Tárgyalják a koenzim Q szintjének változásait az öregedési folyamat során és feltételezett hozzájárulását az öregedési betegségekhez a legkülönbözőbb anyagcsere-szerepeken keresztül. A CoQ10 az egész sejtben a membránokban működik, ahol az antioxidáns és a jelátviteli szerepek dominálnak. Feltárják az egyre több bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az oxidatív stressz a sejtek öregedésének egyik fő összetevője, egy olyan multifaktoriális folyamat, amely magában foglalja a DNS-, fehérje- és lipidkárosodást, valamint az öregedéssel összefüggő jelátviteli útvonalak aktiválódását. Megvitatják a bizonyítékok állását arra vonatkozóan, hogy a CoQ10-pótlás hasznos lehet az öregedéssel járó betegségek és maga az öregedés szempontjából.
Roisin Stout és Mark Birch-Machin áttekintik az egyre több bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a mitokondriális diszfunkció és az oxidatív stressz hozzájárul a bőr öregedéséhez. Tárgyalják a mitokondriumok fontos szerepét és energiatermelését a sejtek jelátvitelében, a sebgyógyulásban, a pigmentációban, az érrendszer homeosztázisában és a hajnövekedésben, valamint a fertőzések elleni védekezésben. Feltárják a bőr öregedésének szabad gyökökkel kapcsolatos elméletét, és rámutatnak, hogy az mtDNS deléciók megnövekednek az idős, UV sugárzásnak kitett epidermiszben. Áttekintik a kalóriakorlátozás szerepét az öregedés bőrmodelljeiben és a mitokondriumok szerepét az öregedés pigmentális változásaiban. Végül tárgyalják a mitokondriumok szerepét a fotoöregedésben, a környezetszennyezés hatásait, a stressz okozta bőrráncok kialakulását, valamint a hajhullást és az őszülést.
Sunil J. Wimalawansa a D-vitamin és metabolitjainak szerepét vizsgálja az öregedési folyamatban. Tárgyalja a D-vitamin újonnan felismert funkcióit, mint a szisztémás gyulladás, az oxidatív stressz és a mitokondriális légzési funkció szabályzóit. Áttekinti az 1,25(OH)2D aktív metabolit génszabályozó szerepét, amely gátolja az NF-κB expresszióját, amelyről úgy gondolják, hogy szerepet játszik számos öregedéssel kapcsolatos rendellenességben, beleértve a gyulladást és a rákot. Feltárja azokat a bizonyítékokat, amelyek szerint a D-vitamin modulálja a mitokondriumok működését, és erős antioxidánsként működik. Rámutat arra, hogy a D-hipovitaminózis növeli számos, az oxidatív stresszel összefüggésbe hozható, korral járó gyakori betegség és anyagcserezavar előfordulását és súlyosságát, köztük az elhízás, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, a terhességi szövődmények, a memóriazavarok, a csontritkulás, az autoimmun betegségek, egyes daganatos betegségek és a szisztémás gyulladásos betegségek előfordulását és súlyosságát. Végül a világméretű D-vitamin-pótlás fontosságát hangsúlyozza.
Janis T. Eells áttekinti a mitokondriumok szerepét a szervezet egyik leginkább bioenergetikus szervében, a retinában. A szem látható fénynek van kitéve, és kiterjedt antioxidáns védőmechanizmusokkal rendelkezik. Az öregedő retina pigmenthámsejtek mitokondriális funkciója károsodott, ami fokozott reaktív oxigénfajok termelésével jár. Megjegyzi, hogy az öregedéssel összefüggő mitokondriális diszfunkció fokozott oxidatív károsodást okoz, ami a károsodott javító mechanizmusokkal párosulva retinális diszfunkciót és retinasejtvesztést eredményez, ami látáskárosodáshoz vezet. Janis T. Eells a fejlett országokban az időskori vakság leggyakoribb okát, az időskori makuladegenerációt tárgyalja. Tárgyalja a mitokondriális funkció és a H komplementfaktor közötti kapcsolatot, amelynek mutációi az időskori makuladegeneráció feltételezett kockázati tényezői. Végül tárgyalja a mitokondriális diszfunkció szerepét a diabéteszes retinopátiában és a glaukómában.
Yvonne Will, Jefry E. Shields és Kendall B. Wallace széleskörű egyetemi és gyógyszeripari kutatási tapasztalatokat egyesítve tárgyalja a mitokondriumok szerepét az idősek gyógyszer-toxicitásában. Ez a téma nagy jelentősége ellenére kevéssé kutatott. Megjegyzik, hogy “a gyógyszerek által kiváltott mitokondriális toxicitást számos különböző gyógyszerosztály esetében leírták, és máj-, izom-, vese- és központi idegrendszeri károsodáshoz, ritka esetekben pedig halálhoz vezethet”. A mitokondriális funkciónak az életkor előrehaladtával bekövetkező, csökkent mitofágiával járó fokozatos elvesztését a sejtfelügyeleti rendszer hibájaként tárgyalják. Rámutatnak, hogy a gyógyszerek mitokondriális toxicitását gyakran azért nem azonosították a preklinikai vizsgálatokban, mert fiatal, egészséges állatokat használtak, nem pedig idős, érzékenyebb mitokondriumokkal rendelkező állatokat. Számos gyógyszerosztály esetében a legsúlyosabb mitokondriális toxikus hatással rendelkező konkrét gyógyszereket olyan in vitro rendszerekben lehet feltárni, ahol a sejteket a mitokondriális légzés használatára kényszerítik. Az idősek polifarmácia, valamint a mitokondriális működést gátló, vény nélkül kapható gyógyszerek hozzáférhetősége súlyosbítja a mitokondriális toxicitás problémáját. Az általánosan használt gyógyszerekről és mitokondriális hatásaikról egy nagyon hasznos táblázat készült. Végül az életmód és az étrend mitokondriális toxicitásra való fogékonyságra gyakorolt fontos hatásait tárgyalja.
Magdalene K Montgomery értékes áttekintést nyújt a mitokondriumoknak az elhízásban és a 2-es típusú cukorbetegségben betöltött szerepéről. A mitokondriumok diabéteszes szervkárosodásban betöltött szerepének tárgyalása a diabéteszes kardiomiopátiára összpontosít. A mitokondriumok inzulinrezisztenciában betöltött szerepének áttekintése megállapítja, hogy bár a legtöbb antidiabetikus gyógyszer növeli a mitokondriális biogenezist, ami az inzulin hatékonyságának javulásával jár, különösen azok, amelyek a peroxiszóma proliferátor aktivált receptorokat modulálják, számos antidiabetikus gyógyszer mitokondriális toxikus hatást okoz. Végül a mitokondriumok, a mitokondriális DNS és a mitokondriális fragmentumok intercelluláris cseréjének jótékony vagy káros szerepét vizsgálja az exoszómák és a nanocsövek cseréjén keresztül.
Jason Duran, Armando Martinez és Eric Adler a mitokondriális betegségek kardiovaszkuláris megnyilvánulásait és a mitokondriumok szerepét a szívizom iszkémiában és a diabéteszes kardiomiopátiában tárgyalja. A kardiomiociták a szervezet leginkább energiafüggő sejtjei közé tartoznak. Áttekintik az öregedéssel járó mitokondriális változásokat és a szívre gyakorolt hatásokat. Ezt követően tárgyalják a kanonikus mitokondriális szindrómák szív- és érrendszeri megnyilvánulásait. Ezekben a rendellenességekben gyakoriak a hipertrófiás és dilatatív kardiomiopátiák, és a különféle szívvezetési rendellenességek életveszélyesek lehetnek. A mitokondriális diszfunkció tárgyalása a szív iszkémia során részletezi a mitokondriális diszfunkció és az oxidatív stressz szerepét a reperfúziós sérülésben, amely a nekrózis és a mitokondriális közvetítésű apoptózis révén növeli a szívinfarktus méretét. Végül a mitokondriumok szerepét tárgyalja a diabéteszes kardiomiopátiában.
Nima B. Fakouri, Thomas Lau Hansen, Claus Desler, Sharath Anugula és Lene Juel Rasmussen következő cikke a mitokondriumok és a rák közötti kölcsönhatásokkal foglalkozik. A szerzők áttekintésükben a genomiális instabilitásra, a sejtenergetika diszregulációjára és a mitokondriumok működésére összpontosítanak. Megjegyzik, hogy a DNS-károsodás, amely a reaktív oxigén- és nitrogénfajok által létrehozott oxidatív stressz másodlagos következménye, aktiválja a DNS-károsodási választ (DDR), amely egy energiafüggő folyamat. Ezután elegánsan tárgyalják, hogy a DDR hogyan képes egyszerre aktiválni és károsítani a mitokondriumok működését, ez utóbbit a poli(ADP-ribóz) polimeráz enzim túlműködésén keresztül. Ezután a mitokondrium-nukleáris jelátvitel szerepét tárgyalják az öregedésben és a rákban, valamint a ROS szerepét. A mitokondriumoknak epigenetikai szerepe van, és a rákban az mtDNS mutációk rossz prognózissal járnak – és összefüggést állapítanak meg a mitokondriális légzés, a citoszolikus dNTP-poolok és a kromoszóma-instabilitás között. Összefoglalva, a mitokondriumok és a rák közötti kapcsolat összetett, de ahogy a szerzők megjegyzik, “a rák jellemzői közé tartozik a genomi instabilitás, a sejtenergetika diszregulációja és a mitokondriális diszfunkció, amelyek a sejtek öregedése szempontjából is fontos közös útvonalak”.
A neurodegeneratív betegségekre áttérve Veronica Granatiero és Giovanni Manfredi áttekintése a mitokondriális diszfunkció szerepét tárgyalja az amyotrófiás laterálszklerózis (ALS) pusztító betegségében. Megjegyzik, hogy az idegsejtek nagyon energiafüggők, és a mitokondriális szállítás és forgalom kritikus fontosságú a neuronok és axonok egészsége szempontjából. Mind a genetikai ALS-ben, mind a sporadikus esetek 90%-ában a mitokondriális diszfunkció a fúzió, a hasadás és a szállítás változásaiban nyilvánul meg. Ezek a fehérje “motorok” ATP-függők. Megállapítják, hogy az ALS-ben a mikrotubuláris kinezin anterográd mitokondriális transzport és a dynein retrográd transzport egyaránt zavart szenved. Az ATP/ADP arány a mitokondriális transzport jelzőrendszerének fontos összetevője. Megvitatjuk azt a hipotézist, hogy az ALS-ben a fehérjeaggregátumok a mitokondriumokhoz kötődnek és károsítják azokat, ami működési zavarokat okoz. Az ALS-hez kapcsolódó génmutációk részt vesznek a mitokondriális minőségszabályozásban. A szerzők megjegyzik, hogy egy nemrégiben készült tanulmány szerint az aktin citoszkeleton szerepet játszik a sérült mitokondriumok elkülönítésében a hálózat többi részétől. Az állatmodellekben és az emberi ALS-ben a mitofágia fokozódik, a Parkin szintje pedig csökken, ami arra utal, hogy a Parkin fehérje csökkenése összefügg a mitofágiával. Hogy az ALS-ben a mitokondriumok diszfunkciója ok vagy hatás, továbbra sem világos, de a mitokondriumok fúziója, hasadása és transzportja fontos szerepet játszik ebben a betegségben.
Isabella Peixoto de Barcelos, Regina M. Troxell és Jennifer S. Graves a mitokondriumok szerepét tárgyalja a szklerózis multiplexben (MS). Az oxidatív foszforiláció és a mitokondriális transzport csökkenését dokumentálták. Az MS egy gyulladásos betegség akut és krónikus fázisokkal, amely magában foglalja mind a mitokondriális veleszületett immunitást, mind a krónikus gyulladást, amelyet neurodegeneráció követ. Megjegyzik, hogy a mitokondriális diszfunkció a gyulladás és a ROS-termeléssel járó oxidatív stressz következményeként lép fel. Nukleinsav-, fehérje- és lipidkárosodás következik be. Az ATP-termelés csökkenése végül mitokondriális közvetítésű apoptózist vált ki. A mitokondriális stressz károsítja az oligodendrocita funkciót. Az emberi kéregben végzett vizsgálatok megerősítik az mtDNS-mutációk megnövekedett szintjét, az mtDNS kimerülését, valamint az I. és III. komplex enzimaktivitás károsodását. Állati modellekben bekövetkezett mitokondriális változásokat tekintjük át. A kísérletes autoimmun encephalomyelitis, az MS egyik állatmodellje mitokondriális duzzanatot és diszfunkciót mutat, némi bizonyítékkal az antioxidáns mentésre. A szerzők megjegyzik, hogy egyes pontmutációkból eredő mtDNS-betegségek, mint például a Leber-féle örökletes optikai neuropátia, MS-fenotípusúak lehetnek, és számos mitokondriális-nukleáris génhiba, köztük a PolG és az OPA1 esetében is beszámoltak MS-szerű demyelinizáló betegségről. Nagy populációs vizsgálatok nem igazolták az mtDNS-mutációk megnövekedett előfordulását az MS-populációban, bár a JT haplocsoport valóban fokozott MS-kockázatot mutat. Végül a szerzők tárgyalják a mitokondriális terápiák szerepét az MS-ben.
Chun Chen, Doug M. Turnbull és Amy K. Reeve aktuális áttekintést nyújt a mitokondriumok Parkinson-kórban betöltött szerepéről. A mitokondriális érintettségre vonatkozó bizonyítékok 40 évre nyúlnak vissza. Tárgyalják a Parkinson-kórban szerepet játszó mitokondriális útvonalakat és a családi esetek genomikai szekvenálásából származó ismeretek gyors növekedését. Megvitatják az I. komplex hiányának bizonyítékait állatmodellekben és emberi betegségekben. A substantia nigra neuronjaiban nagymértékű mtDNS-klónális deléciókat találnak a normális öregedés és a Parkinson-kór esetében, amihez valószínűleg a ROS járul hozzá. Ez az öregedéssel összefüggő mtDNS-patológia a substantia nigrában valószínűleg hozzájárul a Parkinson-kórra való fogékonysághoz, és az alfa-szinuklein növelheti a mitokondriális membránok permeabilitását, a ROS-termelést és a sejthalált. A szerzők tárgyalják a citoszolikus kalcium oszcillációkra vonatkozó legújabb adatokat a kalcium mitokondriumokba történő importálásával, ami valószínűleg szerepet játszik a sejthalálban. A mitokondriumok működését károsító két gén, a VSP35 és a CHCHD2 mutációi felelősek az autoszomális domináns Parkinson-kórért. Ezeket, valamint a PINK1 és a Parkin mutációinak mitofágiában betöltött szerepét tárgyaljuk. Végül a mitokondriális forgalom és dinamika, valamint a fehérjeaggregáció feltételezett szerepének részletes tárgyalása következik a Parkinson-kórban. A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy a mitokondriális I. komplex hiánya kulcsszerepet játszik a Parkinson-kórban, és elegánsan tárgyalják a valószínűsíthető okokat.
Ian Weidling és Russell H. Swerdlow áttekintik az Alzheimer-kórban (AD) játszott mitokondriális szerepre vonatkozó bizonyítékokat. Az agyi hipometabolizmus régóta fennálló bizonyítékaiból kiindulva tárgyalják a mitokondriális elektrontranszport enzimek hiányának és különösen a citokróm-oxidáz (COX) hiányának az Alzheimer-kóros agyban talált eredményeit. A legújabb vizsgálatok megerősítik a mitokondriumok szerkezeti rendellenességeit az Alzheimer-kóros agyban, amelyek valószínűleg a fúziós-hasadási zavarok következményei, és amelyek összefüggésben lehetnek az amiloid béta felhalmozódásával. Az mtDNS-deléciók és az öregedés között az Alzheimer-kóros agyban észlelt érdekes kölcsönös kapcsolatot tárgyaljuk, és áttekintjük a bizonyítékokat a fokozott oxidatív károsodásra az Alzheimer-kóros agyban az életkornak megfelelő kontrollokhoz képest. Az AD mtDNS-ből létrehozott cikridek a COX-hiányos agyhoz hasonló változásokat mutatnak. Az Alzheimer-fehérje aggregátumokkal való mitokondriális kölcsönhatás kerül megvitatásra. A mitokondriális toxinok kiválthatják az AD-szerű Tau elváltozások kialakulását, és egérmodellekben a mitokondriális diszfunkció megelőzi az amiloid plakkok felhalmozódását. A szerzők megjegyzik, hogy nem világos, hogy a mitokondriális változások okai vagy következményei a kóros fehérjefelhalmozódásnak az AD-ben. Az amiloid béta gátolja a COX-aktivitást, a Tau felhalmozódása pedig megzavarja a mitokondriális transzportot. Az ApoE4 túlterjedése károsítja az elektrontranszportkomplexeket. A mitokondriumoknak a fehérjeaggregátumok kiürítésében játszott szerepét áttekintjük. Végül a mitokondriális diszfunkció és az (Alzheimer-kórban aktivált) integrált stresszválasz génexpresszióra gyakorolt többszörös hatásait tárgyaljuk. A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy az AD-ben a mitokondriális diszfunkció többféle bizonyítékát tekintve – ez egy ésszerű terápiás célpont.
A mitokondriális diszfunkcióról az öregedés során szóló különszám a kezelés megvitatásával zárul. A szarkopénia az öregedés elkerülhetetlen következménye. Mats I Nilsson és Mark A Tarnopolsky részletezi a testmozgás szerepét a mitokondriális öregedés kezelésében. A mitokondriumok evolúciójának áttekintése a mitokondriumok homeosztatikus szerepének és a három fő öregedési változás, az oxidatív károsodás, a fehérjeaggregáció és a gyulladás elleni védekezésben betöltött szerepének megvitatásához vezet. Az öregedés integrált rendszerhipotézisét dolgozzuk ki, amelyben a mitokondriumok központi szerepet játszanak. A mitokondriális ROS szerepét tárgyalják, és a szerzők rámutatnak, hogy az oxidatív foszforiláció csökkenése minden fajban öregedési jelenség, számos strukturális és funkcionális mitokondriális változással együtt. Az életkorral összefüggő fehérjeaggregáció és a lipofuszcin felhalmozódása a lizoszomális és proteaszomális lebontásnak nem kitett sejttörmelék felhalmozódását eredményezi. A mitokondriumok szerepét vizsgáljuk az öregedéssel járó krónikus gyulladásban. A szerzők ezután rátérnek a testmozgás szerepére az öregedés okozta sejtromlás korrigálásában. Meggyőző érvek szólnak a testmozgás előnyei mellett, az öregedéssel kapcsolatos változások lassítása mellett, beleértve az intracelluláris veszélyjelzések csökkentését, a mitokondriumok megfiatalítását, az intracelluláris szeméttisztítás segítését és az öregedéssel kapcsolatos gyulladások csökkentését.