Hormonok és a szőrszálas egység | Online Stream

A hormonok a sejtek által termelt és kibocsátott anyagok, amelyek hatással vannak a többi sejtre. A hormonhatás a célsejtek elhelyezkedése szerint öt kategóriába sorolható tovább; (1) endokrin: a célsejtek távol vannak a termelő sejtektől, és a keringő véren keresztül jutnak el hozzájuk, (2) parakrin: a célsejtek a termelő sejtek szomszédságában vannak, (3) juxtacrine: a célsejtek közvetlenül a termelő sejtek szomszédságában vannak, összeköttetésben lévő kapcsolatokkal,1 (4) autokrin: a célsejtek önmagukban a termelő sejtek, amelyekből a hormonok felszabadulnak és visszafordulnak, (5) intrakrin: a célsejtek szintén a termelő sejtek, de a szintetizált hormonok a sejtek közötti térbe való kibocsátás nélkül fejtik ki hatásukat.2

A hormonok kémiai szerkezetük alapján osztályozhatók: (1) tirozinból (pl. tiroxin, epinefrin/norepinefrin, dopamin), triptofánból (pl. szerotonin, melatonin) vagy hisztidinből (hisztamin) származó aminosav-származékok; (2) oligopeptid hormonok (pl. oxitocin, vazopresszin), polipeptid vagy fehérje hormonok (pl., α-melanocita stimuláló hormon, kortikotropin felszabadító hormon, adrenokortikotrop hormon) glikoprotein hormonok (pl. luteinizáló hormon, humán koriongonadotropin); (3) zsírsavszármazékok, mint például szteroid hormonok (pl. tesztoszteron (T), ösztradiol) és foszfolipidek (prosztaglandin E2 és prosztaglandin F2α). A hormonokat eredetük szerint lehet elnevezni; a pajzsmirigyhormonokat hagyományosan a pajzsmirigyek termelik, a prosztaglandinokat először a szeminális folyadékból izolálják, a legtöbb neuromediátort pedig kezdetben az idegrendszerben azonosítják. A hormonok csoportosíthatók aszerint, hogy milyen célszervekre hatnak, például az androgének és az ösztrogének nemi hormonok, mert elsősorban a nemi szervek fejlődését és működését befolyásolják. A megfelelő receptorok azonos molekuláris kialakításával rendelkező hormonokról ismert, hogy funkcióikban szoros kölcsönhatásban vannak, mint például a szteroid nukleáris receptor szupercsalád, amely a szteroid hormon receptorokat, a pajzsmirigyhormon receptorokat, a retinoid receptort, a D-vitamin receptort és a peroxiszóma proliferátor aktivált receptorokat foglalja magában. A hormonok osztályozásának e hagyományos koncepcióit azonban megnehezítette a hormonok különböző forrásainak azonosítása, a hormonhatások sokfélesége és a hormonreceptorok kiterjedt eloszlása. Az emberi bőr például bizonyítottan képes számos szteroidhormont és neuromediátort termelni, és eközben a megfelelő receptorokat kifejezni.3-5 Jelentős kísérleti bizonyítékok utalnak a nemi hormonok immunitásra és allergia kialakulására gyakorolt hatására,6 valamint a neuromediátorok hatására a pilosebaceous egységek fiziológiájára és patológiájára.4,5 A “Dermato-Endokrinológia” elnevezésű hormonkutatást a bőrgyógyászatban a következő jellemzők jellemzik: (1) a bőr önmagában endokrin szerv, és képes különféle hormonok szintézisére; (2) a bőr a hormonok célpontja is, és sokkal több hormonreceptort fejez ki, mint amennyit eddig azonosítottak; (3) a bőrben vagy a bőr által termelt hormonok szisztémás hatásokat fejthetnek ki; (4) az “intrakrin hatás” nagyon fontos a hormonok bőrre gyakorolt hatásaiban, különösen a nemi hormonok tekintetében.7

A bőrön belül a pilosebaceous egység a hormontermelés fő gyára.3 Továbbá a szőrszálak összetettsége és a faggyúmirigyek aktív lipogenezise ösztönözte a különböző hormonreceptorok expressziójának tanulmányozását a pilosebaceous egységben. Az 1. táblázat összefoglalja a különböző hormonok és receptoraik expressziójának jelenlegi ismereteit a pilosebaceous egységben a hormonok kémiai szerkezete alapján.8-73 A faggyúmirigyek és a szőrtüszők között átfedések és eltérések is vannak. A legjobban vizsgáltak a szteroid hormonok, azok felszabadító hormonjai és a retinoidok. Gyorsan bővülő ismeretekre tettek szert a neuromediátorok és a foszfolipidek (eikozanoidok) vizsgálatai. Nagy potenciállal bír a zsírszöveti hormonok vagy adipokinek faggyúszöveti biológiában betöltött szerepének kutatása.74 Nem sokat tudunk az exokrin hormonok expressziójáról a pilosebaceus egységben.

Az androgének a bőrbiológia legjobban tanulmányozott hormonjai közé tartoznak. A klasszikus androgénfüggő dermatózisok, az akne, az androgenetikus alopecia (AGA), a seborrhoea és a hirsutizmus a leggyakoribb bőrbetegségek közé tartoznak. Az emberi faggyúmirigyek és szőrtüszők rendelkeznek az androgének bioszintéziséhez és metabolizmusához szükséges összes enzimmel. Az androgének keletkezhetnek de novo szintetikus úton koleszterinből T-vé és dihidrotesztoszteronná (DHT), vagy/és rövidített úton a keringő dehidroepiandroszteron-szulfátból (DHEAS).75 Négy “upstream” enzim, köztük a szteroidogén akut szabályozó fehérje (StAR), a citokróm P450 koleszterin oldalláncot hasító enzim (P450scc) és a citokróm P450 17α-hidroxiláz/17,20-lyáz (P450c17) és a szteroid 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (3β-HSD) felelős az androgenezis korai lépéseiért a koleszterinből DHEA-vá történő átalakulás során, míg négy további “downstream” enzim, köztük a szteroid szulfatáz és az 5α-reduktáz a DHEAS-ból DHT képződéséért dolgozik az androgén hatások felerősítése érdekében, vagy a 3α-HSD és az aromatáz az androgénszintek csökkentése érdekében működik.

A DHT a T-ből az 5α-reduktáz hatására alakul át, és mindkettő ugyanahhoz az androgénreceptorhoz (AR) kötődik.76 Az AR kután expresszióját elsősorban az epidermális keratinocitákban, a faggyúmirigyekben és a hajszálerek dermális papilla sejtjeiben (DPC) mutatták ki, korlátozott expresszióval a dermális fibroblasztokban, a verejtékmirigy sejtekben, az endotélsejtekben és a genitális melanocitákban.49,50 A faggyúmirigyekben az AR-t csak a bazális, korai differenciált szebocitákban mutatták ki. Ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre az AR expressziójának pontos mintázatát illetően az emberi szőrtüszőkben, különösen az occipitális fejbőrben való kifejeződését illetően.77,78 Az AR expresszióját főleg a DPC-ben találták, de hiányzott a külső gyökérhüvely keratinocitáiból (beleértve a hajszál őssejteket feltételezhetően tartalmazó dudoros területeket) és a belső gyökérhüvelyekből.79 Másrészt a kopaszodó szőrtüszőből származó DPC-ben magasabb AR-szintet mutattak ki, mint a nem kopaszodó fejbőrben.80

A pattanások kialakulására gyakorolt androgén hatás vizsgálatai elsősorban a faggyútermelésre, azaz a szebocita differenciálódás és a lipogenezis folyamatára összpontosítottak. Humán szebociták primer tenyészeteiben mind a T, mind a DHT stimuláló hatást mutatott a szebojtok proliferációjára, bár az in vitro hatás a legtöbb vizsgálatban általában a fiziológiás koncentráció felett volt megfigyelhető.81,82 Faggyúmirigy szervkultúrában a T és a DHT fiziológiás koncentrációban nem vagy gátló hatást mutatott a sejtosztódás vagy a lipogenezis sebességére.83 A T és a linolsav kombinációja azonban szinergista hatást mutatott a lipidszintézisre SZ95 szebocitákban.84 Másrészt még meg kell határozni, hogy a follikuláris infrainfundibulumban észlelt I-es típusú 5α-reduktáz magasabb aktivitása összefügg-e a keratinociták abnormális hiperproliferációjával/diszkeratinizációjával ebben a régióban, ami mikrokomedónok kialakulásához vezet.85 Érdemes megvizsgálni, hogy az androgének befolyásolhatják-e a gyulladást és a hegképződést is az akne kialakulása során.

AAGA a frontoparietális fejbőrben lévő androgénérzékeny szőrtüszők folyamatos miniatürizálásával járó DHT-függő folyamatként definiálható. Mivel azonban a legtöbb AGA-ban szenvedő férfi, hasonlóan az aknés férfiakhoz, normális keringő androgénszintekkel rendelkezik, a feltételezések szerint a “cutan hyperandrogenizmus” oka (1) az androgének túltermelődése a pilosebaceous egységekben az androgén enzimek fokozott expressziója és aktivitása miatt, vagy/és (2) az androgénreceptorok túlexpressziója vagy túlérzékenysége. Az előbbit támasztja alá a StAR, a 3β-HSD, a 17β-HSD és az 5β-reduktáz fokozott expressziója és enzimaktivitása, ami a DHT magas follikuláris szintjéhez vezet.75,86,87. Továbbá, a szteroidogenezist szabályozó, nemet meghatározó gének bőrkifejeződését vizsgáló tanulmányok a DAX-1, SRY és WT-1 szignifikánsan magasabb fehérjeszintjét mutatták ki a kopasz fronto-parietális fejbőrben, mint az occipitális fejbőrben, ahol csak az SRY expressziója mutatott pozitív korrelációt a kopaszság súlyosságával a Norwood-Hamilton osztályozás szerint.88. Másrészt a kopaszodó szőrtüszők DPC-jében magasabb AR-szintet találtak, mint a nem kopaszodó fejbőrből származóban,80 és az AR-polimorfizmusról azt feltételezték, hogy az AGA iránti fogékonysággal jár.89 Rendkívül érdekesek a bőr hiperandrogenizmusának regionális különbségei, amelyekben (1) az aknés embereknek nem feltétlenül van AGA és fordítva; (2) az AGA szinte kizárólag a frontoparietális fejbőrt érinti, az occipitális fejbőrt kímélve; (3) az aknés elváltozások a pubertáskori akne esetében a homloktól/szakálltól az alsó arc/szubmandibuláris régiók felé hajlanak az acne tarda esetében. Van néhány magyarázat a különböző anatómiai helyekről származó szőrtüszőkre gyakorolt ellentmondásos androgénhatásokra, illetve az AGA-ban szenvedő és nem szenvedő férfiak között: (1) az AR hiánya az occipitális fejbőrből származó DPC-ben;90 (2) az AR koaktivátor expressziója magasabb volt a szakállból és a kopasz frontális fejbőrből származó DPC-ben, de alacsonyabb az occipitális fejbőrből származó sejtekben;91 (3) az androgén jelentősen serkentette a szakállas DPC-vel együtt tenyésztett keratinociták proliferációját az inzulinszerű növekedési faktor-I-n keresztül, míg az androgénnek az AGA-ból származó DPC-vel együtt tenyésztett keratinociták növekedését gátló hatását a TGFβ1 közvetítette parakrin módon;92 (4) a specifikus biomarkerek expressziójának különbségei a szakállas és a fejbőrből származó DPC között. fejbőr DPC-ben;93 (5) a DHT és a T magasabb koncentrációi apoptózist okozhatnak a nem szőrös nyakszirtből származó humán DPC-ben;94 (6) a Wnt jel által közvetített transzkripció jelentős elnyomása a DHT kezelés hatására csak az AGA betegek DP sejtjeiben volt megfigyelhető.95

A nőknél a helyzet sokkal bonyolultabb; a csak enyhe hirsutizmussal rendelkező nők kb. 50%-ánál és 33%-ánál csak enyhe akne esetén is kimutatható hyperandrogenémia.87 Ugyanakkor nőknél nincs összefüggés az akne súlyossága és az androgenitás bármely más klinikai vagy laboratóriumi markere között, ami arra utal, hogy a legtöbb esetben a hyperandrogenémiától eltérő tényezők szükségesek az akne kialakulásához.97-99 Széles körben elfogadott, hogy a női AGA a férfi AGA női megfelelője, és a szövettani (szőrtüszők miniatürizálása) és biokémiai (megnövekedett DHT-szint az érintett fejbőrben) változások hasonlóak. Vannak azonban olyan bizonyítékok, amelyek arra utalnak, hogy különböző entitásokról van szó, és megkérdőjelezik az androgének szerepét;100 (1) egy hypopituitarizmusban szenvedő fiatal nő a női AGA tipikus klinikai és szövettani jellemzőit mutatta a keringő androgének kimutatható szintjének hiányában;101 (2) a női AGA antiandrogén terápiájának szerény hatékonysága a férfi megfelelőjéhez képest; (3) az AGA már a pubertás előtt is előfordulhat gyermekeknél102. Egy közelmúltbeli genom-szerte végzett vizsgálat még az androgén mindenható szerepét is kétségbe vonta a férfi AGA-ban.103

Végeredményben az emberi pilosebaceous egység aminosav, oligopeptid, polipeptid/fehérje, glikoprotein, lipid/foszfolipid hormonok és retinoidok fajtáit képes szintetizálni, amelyek parakrin, autokrin és intrakrin úton működhetnek. A pilosebaceous egységben többféle hormonreceptor létezik, hogy felvegye és kölcsönhatásba lépjen a más endokrin szervekből felszabaduló keringő üzenettel. Ezért a humán pilosebaceous egység ideális modellként szolgálhat a dermato-endokrinológiai vizsgálatokhoz. A klinikai megfigyelésekkel korrelálva további molekuláris vizsgálatokra van szükség a különböző azonosított hormonok/hormonreceptorok működésének és kölcsönhatásának megértéséhez a bőrbetegségek patogenezisében.