MIAMI – Bár ritka, de azok a betegek, akiknél egy vagy több olyan bőrrák fordul elő, amely a BAP1 tumorszupresszor fehérje elvesztésével jár együtt, fokozott kockázatnak lehetnek kitéve az agresszívabb uveális melanomák és más rákok, például veserák és mesothelioma szempontjából. Ezért a bőrgyógyászok, akik felismerik ennek az öröklődő mutációnak az elváltozásait és árulkodó mintázatát a családokon belül, nagy szolgálatot tehetnek, ösztönözve az oktatást, a genetikai tanácsadást és a betegek beutalását egy közeli rákközpontba, Dr. Hensin Tsao, PhD szerint.
“A BAP1 egy vegyes tumoros szindróma. Ezek a betegek melanomát és mesotheliomát, veserákot és szemmelanomát kapnak” – mondta Dr. Tsao a 2018-as orlandói bőrgyógyászati esztétikai és klinikai konferencián.
James Dick jóvoltából
Dr. Hensin Tsao
“A melanoma pedig ablak és lehetőség lesz ezeknek az egyéb mutációknak a szűrésére és azonosítására. És mint minden rákos szindrómánál, itt is korábban szeretnénk szűrni.”
A BAP1-hez társuló bőrelváltozások már viszonylag fiatalon, akár tinédzserként is megjelenhetnek. A melanoma és a vesesejtes rákok szintén korán kezdődhetnek, mondta Dr. Tsao, a bostoni Massachusetts General Hospital melanoma genetikai programjának igazgatója. Maga a bőrelváltozás lehet a BAP1 csíravonal-mutációra utaló jel. Általában kicsik, kupola alakúak – nem laposak, mint a felületes bazális sejtek -, ritkán pigmentáltak és “narancsosan áttetszőnek” tűnnek. Dr. Tsao hozzátette: “Amikor elkezdjük látni őket, felismerjük őket. Ahhoz azonban, hogy biztosra menjünk, biopsziát kell vennünk, hogy megtudjuk, miről van szó.”
Az egyik általa leírt betegnél a rosszindulatú daganatok mintázata a páciens családjában arra utalt, hogy BAP1 mutációval rendelkezik, mondta Dr. Tsao. A probandusnak 31 éves korában kezdődő melanomája, 35 éves korában laphámsejtes karcinómája, 40 éves korában pedig bazálsejtes karcinómája volt. “Kilenc ‘nevoid melanomája’ volt az évek során. A nevoid melanomák ritkák, és ha egymás után kilenc van, akkor tudjuk, hogy valami furcsa dologról van szó” – mondta. Dr. Tsao és csapata egy sor őrszem-nyirokcsomó biopsziát végzett, amelyek kizárták az áttétképződést. “Ami szintén érdekes, hogy az apának szemmelanoma volt, ami miatt elgondolkodtunk a BAP1 mutációkon ebben a családban”. Egy nővér, akinél melanoma alakult ki, és egy testvér, akinél 45 éves korában szintén melanomát és veserákot diagnosztizáltak, további nyomokat szolgáltattak a csíravonalbeli mutációra.
Már nem “elítélt fehérjék”
Normális körülmények között a BAP1 egy tumorszupresszor fehérje, amely részt vesz az “ubikvitinációnak” nevezett sejtfolyamatban. Az ubikvitináció gyakran a proteaszóma-rendszer általi megsemmisítésre “ítélt” fehérjék azonosítására szolgál. A BAP1 fehérje egy molekuláris relén keresztül hat, és eltávolítja az ubikvitin polipeptidcsoportokat a fehérjéről. “A BAP1 hiányában a fehérjék gyakran tovább időznek, mert ubikvitincsoportokat halmoznak fel, vagy pedig a fehérje funkciója valahogy megváltozik olyan mechanizmusok révén, amelyeket még nem egészen értünk” – magyarázta Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
A BAP1-hez kapcsolódó bőrelváltozás
Akiben egy releváns mutáció pusztítja el ezt a BAP1 funkciót, az ubikvitin vegyületek nem távolodnak el. “A BAP1 fehérje elvesztése esetén a rákos megbetegedések elszaporodhatnak. Az eddig leírt családok mindegyikében van olyan káros mutáció, amely valamilyen módon megöli ezt a fehérjét” – mondta Dr. Tsao.”
Ha egy bőrgyógyász BAP1-mutációval összefüggő rákra gyanakszik, elrendelhet egy BAP1 nukleáris festést a diagnózis megerősítésére. A csíravonalbeli mutáció hivatalos dokumentálásához azonban a vér DNS-ének genetikai vizsgálata szükséges.
A családtörténeti lecke
Nem csak a családban előfordult melanoma történetéről kérdezzük meg a betegeket, beleértve azt is, hogy valamelyik közeli rokonuknál diagnosztizáltak-e szemmelanomát, javasolta Dr. Tsao. “Lehetőségünk volt megvizsgálni a bőr- és szemmelanoma családokat. Összességében, ha a családban a bőrmelanoma mellett szemmelanoma is előfordult, nagyobb a kockázata annak, hogy a családban BAP1-mutációt hordozó családról van szó” – mondta. Emellett ő és munkatársai Dr. Ivana K. Kim, a bostoni Massachusetts Eye and Ear Infirmary munkatársával közösen egy esetkontroll-vizsgálatot végeztek, és azt találták, hogy az áttétes szemmelanomában szenvedő emberek nagyobb valószínűséggel rendelkeznek BAP1-mutációval, mint a nem áttétes szemmelanomában szenvedők.
“A félelem természetesen az, hogy azok a betegek, akik BAP1 mutáció hordozói, hajlamosak lehetnek az uveális melanoma halálosabb változataira.”
Noha a családi anamnézis felvétele alapvető fontosságú, egyes betegek számára ismeretlen lehet a mezotelióma. “Kérdezzenek tehát minden szokatlan tüdőrákról vagy szemrákról” – javasolta Dr. Tsao. “És ha úgy tűnik, hogy ritka daganatok halmozódása van, juttassuk el őket egy közeli rákközpontba . A mezotelióma nehezen kezelhető és szörnyű betegség” – tette hozzá. “Tehát ha van rá esély, hogy a mezoteliomát korán meg lehet találni, az jó.”
Az is óva intett a családi rosszindulatú daganatokról szóló betegjelentések túlzott értelmezésétől, részben azért, mert a tüdő- és mellrák viszonylag gyakori. “Néha, amikor egy családban tüdő- vagy emlőrákot látunk, lehet, hogy csak véletlen összefüggésről van szó, mivel ezek elég gyakoriak az általános populációban”. Más szóval, annak megállapításához, hogy egy melanomás családban előforduló tüdőrák a véletlenen túli asszociáció-e, “elég nagy számokat kell bizonyítani.”
Ezzel szemben “a BAP1 családokban előforduló veserákok száma szerintem nem áll arányban a normál populációs várakozásokkal” – tette hozzá Dr. Tsao.
A BAP1 családokban előforduló veserákok száma nem áll arányban a normál populációs várakozásokkal – tette hozzá Dr. Tsao.